Mit Tausenden von Naturstoffen mit halogenierten stereogenen Zentren wurde eine Fülle von Methoden für deren stereokontrollierte Einführung im Zusammenhang der Totalsynthese entwickelt. Dieser Aufsatz fasst die kreativen Ansätze zusammen, die von Synthesechemikern entwickelt wurden, um den Herausforderungen stereochemisch komplexer, halogenierter Naturstoffe gerecht zu werden.

Dank ihrer außergewöhnlichen Reaktivität nehmen hypervalente Iodverbindungen als Reagentien in der organischen Synthese eine Sonderstellung ein. Unter ihnen ragen cyclische Derivate wegen ihrer erhöhten Stabilität heraus. Während die Verwendung von Benziodoxol(on)en zur Trifluormethylierung weitgehend anerkannt ist, fanden kürzlich auch andere Transformationen große Beachtung. Dieser Aufsatz diskutiert die Fortschritte seit 2011. Q=8-Aminochinolin.

Die tetracyclischen Diterpene Conidiogenon, Conidiogenol und Conidiogenon B (siehe Schema) wurden durch eine effiziente Strategie mit einer intramolekularen [2+2]-Cyclisierung, einer Semipinakolumlagerung und einer intramolekularen Aldolcyclisierung als Schlüsselschritte hergestellt. Die Synthese führte zur Korrektur der absoluten Konfiguration von natürlichem Conidiogenon B.

Alternative zu Tierversuchen: Dreidimensionale Modelle von menschlichen Arterien ermöglichen es, das In-vivo-Verhalten nanopartikulärer Wirkstofftransporter in vitro vorherzubestimmen. In-vivo-Experimente mit atherosklerotischen Mäusen bestätigen starke biologische Charakteristika und potenzielle Behandlungseffekte von in vitro optimierten Nanopartikeln (siehe Bild). Dieser Ansatz könnte Tierversuche ersetzen.

Magnetische Anziehung: Die Kristallstruktur von β-Ag₃RuO₄ basiert auf einer hexagonal dichtesten Packung von Sauerstoff und weist tetramere [Ru₄O₁₆]¹²⁻-Polyoxoanionen in einer trigonalen Umgebung auf. Die Ru₄-Rauten sind durch Silber getrennt, dies hebt die Frustration des antiferromagnetischen Austauschs auf, der bei trigonalen Gittern normalerweise beobachtet wird. Stattdessen dominieren starke interanionische antiferromagnetische Wechselwirkungen. Ag grau, Ru cyan, O rot.

Screening in Kügelchen: Ein Screeningformat mit jeweils einer Verbindung pro Polymerkügelchen wurde entwickelt. Eine kombinatorische Bibliothek aus 55 800 Hydroxamsäuren wurde synthetisiert und in dieser Weise durchmustert, um HDAC-Inhibitoren mit IC₅₀-Werten im nanomolaren Bereich zu identifizieren.

In der porösen Metalloxid-Kapsel [{Mo^VI₆O₂₁(H₂O)₆}₁₂{(Mo^V₂O₄)₃₀ (L)₂₉(H₂O)₂}]⁴¹⁻ (L=Propionat) bilden die Ethylketten der endohedral koordinierten Liganden eine hydrophobe Schale, während die Methylgruppen einen hydrophoben Hohlraum im Kapselzentrum erzeugen. C₇- bis C₃-Alkane werden zwischen den Ethylketten eingelagert, wohingegen sich zwei oder drei schnell rotierende Ethanmoleküle im zentralen Hohlraum befinden.

Masse ist klasse! Ein matrixfreies massenspektrometrisches Bildgebungsverfahren beruht auf der Laserdesorptionsionisation auf einer einheitlichen Siliciumnanostab-Anordnung. In Gewebeschnitten aus Maushirn und Mausnieren konnte die Verteilung von über 80 molekularen Spezies mit einer Auflösung von 40 μm ermittelt werden.

Biegsame Batterien: Eine flexible faserförmige Lithium-Luft-Batterie wurde aus einem Gelpolymerelektrolyten und einer Luftelektrode aus einer Kohlenstoffnanoröhrenschicht entwickelt. Die Batterie liefert eine hohe spezifische Kapazität von 12 470 mAh g⁻¹ und konnte über 100 Zyklen betrieben werden. Die elektrochemischen Eigenschaften bleiben beim Biegen erhalten, und die Fasern können verwoben werden.

Übergangsmetallfreie Kupplungen von Iodarenen mit Arenen werden durch Alkalimetallalkoxide in Gegenwart eines organischen Additivs vermittelt. Das von Verbindung 1 abgeleitete Dianion 2 löst die Reaktionen als Elektronendonor aus. Wege werden vorgeschlagen, wie elektronenarme Benzoylderivate zu diesem Zweck in Elektronendonoren umgewandelt werden können.

Auf der richtigen Seite: Der CytP450-Cytb₅-Komplex kann ohne Einsatz von denaturierenden Tensiden in einer Lipidmembran rekonstituiert werden, indem man Peptid-basierte Nanoscheiben einsetzt, die eine planare Lipiddoppelschicht bereitstellen. NMR-Experimente belegen die Wechselwirkungen zwischen den beiden Proteinen und die Bildung produktiver Komplexe mit der korrekten relativen Orientierung.

Mikro-RAFTing: Unter Einsatz von Glucose-Oxidase (GOx) zur effizienten Entfernung von Sauerstoff wurden auf hoch kontrollierte Weise Polymere in kleinen Volumina unter Umgebungsbedingungen auf 384-Loch-Platten hergestellt. Diese Methode ermöglicht die kombinatorische Synthese von Polymerbibliotheken für Screening-Anwendungen bei hohem Durchsatz. RAFT=reversible Additions-Fragmentierungs-Kettenübertragung.

Ein cyclisches Octapeptid nimmt eine V-förmige Konformation ein und erkennt dadurch selektiv Anionen wie Chlorid, Nitrat und Carbonat. Der Erkennungsprozess umfasst die Aggregation von sechs cyclischen Peptiduntereinheiten und vier Anionen zu einem supramolekularen Cluster, der den Transport der Anionen durch Membranen erleichtert.

Kolloidale Anisotropien: Janus-Mikropartikel wurden durch geimpfte Polymerisation synthetisiert. Die selektive Ablagerung von Kieselgel-Nanopartikeln auf einer der Kugelseiten ermöglicht es den Janus-Partikeln, sich mit einem definierten Grad an Adhäsion an der Öl-Wasser-Grenzfläche anzuordnen und strukturell stabile Pickering-Emulsionen zu bilden.

H₂S-Depot: Neuartige Prodrugs wurden entwickelt, die Schwefelwasserstoff durch Esterase-vermittelte Spaltung einer Estergruppe und anschließende Lactonisierung freisetzen (siehe Beispiel). Durch Modifizierung der Estergruppe und damit der Esterase-Reaktivität kann die Geschwindigkeit der H₂S-Freisetzung justiert werden. Die entzündungshemmende Wirkung eines der Prodrugs wurde anhand der Inbihition der TNF-α-Produktion in RAW264.7-Zellen untersucht.

Peptid-Knoten: Bei der Komplexierung mit Silber(I) faltet sich der Tripeptidligand (Pro-Gly-Pro) in eine Ω-Schleife-Konformation und bildet ein diskretes Peptid-[4]Catenan mit 12 Kreuzungen. Jeder der vier äquivalenten M₃L₃-Makrocyclen eines [4]Catenans ist mit den übrigen drei Ringen symmetrisch zu einem Tetraeder verknüpft.

Zwei supramolekulare organische Gerüste (SOFs) auf der Basis von C-Pentylpyrogallol[4]aren (PgC₅) und Abstandhaltermolekülen wie 4,4′-Bipyridin wurden hergestellt. Optimale symmetrische intermolekulare Wasserstoffbrücken stabilisieren die ausgedehnten Netzwerke. Nach Evakuieren zeigt eines der Gerüste eine hohe Affinität für Kohlendioxid gegenüber anderen Gasen.

Beflügelte Synthese: Die Titelreaktion wurde erstmals mit einem Rh/(R,R,R,R)-WingPhos-Katalysator realisiert und lieferte eine Serie von chiralen Diarylalkylcarbinolen mit exzellenten ee-Werten und Ausbeuten. Die Methode wurde für eine kurze Synthese des Antidepressivums Escitalopram genutzt. MTBE=tert-Butylmethylether.

Molekularer Magnet: Die Einzelmolekülmetallverbindung [Gd₅₂Ni₅₆(IDA)₄₈(OH)₁₅₄(H₂O)₃₈]¹⁸⁺ (IDA=Iminodiacetat) wurde mithilfe einer einfachen Eintopfmikroemulsionsmethode in einer Quarznanokugel verkapselt (siehe Bild). Die große Lanthanoid-Übergangsmetall-Einzelmolekülverbindung zeigte sowohl experimentell als auch theoretisch magnetische Wechselwirkungen.

Biomedizinischer Sensor: Eine Strategie für die gezielte Synthese von Gold-Nanoröhren mit hohen Aspektverhältnissen wurde entwickelt. Die Nanoröhren wurden zur Herstellung eines streckfähigen elektrochemischen Sensors verwendet, der die Echtzeitüberwachung von mechanisch empfindlichen Zellen und Geweben ermöglicht.

Strikt strukturiert: l-Arginin vermittelt die CeO₂-Kristallbildung auf Pd-Nanopartikeln. Nach der anfänglichen Bildung von Cer-l-Arginin-Vorstufen auf der Pd-Oberfläche führt eine Wärmebehandlung zur Entstehung definierter Pd/CeO₂-Nanostrukturen (siehe Bild). Über die Synthesebedingungen können die Form und Größe, Nanostruktur und Schichtdicke der resultierenden Nanokugeln gezielt abgestimmt werden.

Leistungsfähige Elektrophile: Geeignet substituierte Keteniminiumionen, die durch Säurebehandlung der entsprechenden Inamide leicht zugänglich sind, können eine bemerkenswert effiziente [1,5]-Hydridverschiebung von nichtaktivierten C-H-Bindungen einleiten. Die anschließende kationische Cyclisierung zur Bildung hoch funktionalisierter Tetrahydropyridine und Piperidine ist binnen Minuten abgeschlossen.

Zwei Varianten einer intermolekularen Cycloaddition führen zu den Produkten der Titelreaktion. Diphenylsulfid-verbrückte oder 2-Phenylsulfanylbenzol-verbrückte Diine werden unter milden Bedingungen mit Monoalkinen hoch enantioselektiv und in guten bis ausgezeichneten Ausbeuten zu chiralen mehrfach substituierten Tribenzothiepinen umgesetzt. Auch ein chirales Tribenzoselenepin konnte erhalten werden.

Illustre Ylide: 4-Brom-1,2-dihydroisochinoline wurden aus 4-(2-(Brommethyl)phenyl)-1-sulfonyl-1,2,3-triazolen 1 über die Bildung von Bromoniumyliden aus α-Iminorhodiumcarben-Zwischenstufen und anschließende Umlagerung hergestellt (siehe Schema). Die vielseitigen Produkte nahmen als Zwischenstufen in verschiedenen Ein-Topf-Reaktionen teil und wurden in wertvolle polycyclische Systeme umgewandelt.

Sie haben die Wahl: [Mo(CO)₆] katalysiert die chemoselektive Reduktion tertiärer Amide in Gegenwart zahlreicher reduzierbarer Gruppen, darunter auch Imin- und Aldehydmotive. Die Reaktion lässt sich durch Variation der Temperatur einstellen, sodass das Amid entweder in ein Amin oder in einen Aldehyd als Hauptprodukt umgewandelt wird. TMDS=1,1,3,3-Tetramethyldisiloxan.

(Hetero)Aryl- und Vinyliodide wurden unter Kupferkatalyse mit α-Silyldifluoramiden gekuppelt. Elektronenreiche, elektronenarme und sterisch gehinderte Aryliodide mit verschiedenen funktionellen Gruppen ergeben α,α-Difluor-α-arylamide in hohen Ausbeuten. Ausgehend von den Produkten sind diverse Difluoralkylarene zugänglich. TMS=Trimethylsilyl.

Arylsulfide vergiften Übergangsmetallkatalysatoren in der Regel, sie können aber als Arylelektrophile in der katalytischen α-Arylierung von Ketiminen eingesetzt werden. Bereits 0.5 Mol-% eines Pd-NHC-Komplexes können für eine effiziente Arylierung ausreichen. Die α-arylierten Ketimine wurden in verschiedene aromatische Stickstoffheterocyclen umgewandelt, darunter auch 2,3-Diarylpyrrole.

Flexibel bleiben: Die Quanteneffizienz elastischer Photovoltaikelemente im Nahinfrarot-Bereich wird durch kombinierte Anordnung von Si-Nanodrähten und plasmonischen Ag-Nanoplättchen erhöht. Die Ag-Nanoplättchen sammeln NIR-Licht und wandeln es direkt in plasmonisch heiße Elektronen um, die in das Si injiziert werden, während die Si-Nanodraht-Anordnung das Licht einfängt. Die Folien können 50 Verbiegezyklen unterzogen werden. NW=Nanodraht.

Krebstherapie: Ein anorganischer Nanovektor aus einem schichtförmigen Doppelhydroxid (LDH) und einer mit Folsäure (FA) konjugierten Oberfläche zeigt SiRNA-basierte Antitumorwirkung in vivo durch rezeptorvermitteltes aktives Targeting (siehe Bild). Eine 1.2-fach höhere Akkumulation des Wirkstoffs im Tumorgewebe wurde erzielt, was in einer 3.0-fach höheren Suppression des Tumorvolumens resultierte.

Schonprozess: Die erste enantiokonvergente Palladium-katalysierte Fukuyama-Kreuzkupplung von racemischen benzylischen Organozinkreagentien mit Thioestern wurde entwickelt. Die Reaktion liefert acyclische α,α-disubstituierte Ketone in guten Ausbeuten und hohen Enantioselektivitäten. Milde Reaktionsbedingungen verhindern die Racemisierung am potentiell labilen tertiären Stereozentrum.

Einrasten und verriegeln: Durch Verdrehen der OH-Gruppen können ein Ethylenglykolmolekül und sein Spiegelbild über eine vierfache Wasserstoffbrückenkoordination ein außerordentlich stabiles Dimer bilden, das bisher weder theoretisch noch experimentell gefunden wurde.

Nimm zwei: Zwei-Elektronen-Reduktion von 1,1′-Bis(o-carboran) mit {Ru(mes)}²⁺ und anschließende Metallierung ergeben eine 4,1,8-RuC₂B₁₀-Spezies. Eine weitere Zwei-Elektronen-Reduktion ermöglicht die Anlagerung eines zweiten Metallfragments durch direkte elektrophile Insertion unter Bildung einer 1,13,2,9-Ru₂C₂B₁₀-Spezies. Ein Mechanismus wird vorgeschlagen, um das fluxionale Verhalten der Produkte zu erklären.

γ-Funktionalisierungen sind in Aldol-, Mannich- und Michael-Reaktionen wohlbekannt, ansonsten wird γ-Reaktivität aber selten beobachtet. Mithilfe der nun beschriebenen vinylogen Reaktivität unter Abbau von Ringspannung in der rhodiumkatalysierten asymmetrischen Ringöffnung (ARO) von Oxabicyclen mit Cyancumarinen kann das privilegierte Cumarin-Motiv enantioselektiv am Hydronaphthalin-Gerüst eingeführt werden.

Singulett-Sauerstoff formt ungeschützte primäre Furylalkylamine in die wichtigen Pyrrolizidin- und Indolizidin-Gerüste um, wobei das Ergebnis der Eintopfsequenzen über die Wahl des Sensibilisators variiert werden kann. Der allgemeine Nutzen dieses Ansatzes wird durch seine Anwendung in einfachen und schnellen Synthesen von fünf Naturstoffen illustriert. MB=Methylenblau, RB=Bengalrosa, PS=Photosensibilisator.