Zahlenspielerei oder seriöse Wissenschaft? Diese Frage stellt sich mancher Forscher, wenn es um den Einsatz der kombinatorischen Chemie in der Wirkstofforschung geht. Unumstritten ist aber, daß es dieses junge, sich stürmisch entwickelnde Gebiet innerhalb nur weniger Jahre geschafft hat, weltweit eine enorme Aufmerksamkeit in der wissenschaftlichen Öffentlichkeit zu erlangen. Die Autoren geben eine umfassende Übersicht und kommentieren kritisch aktuelle Trends.

Trotz der bislang relativ geringen Zahl an Beispielen etabliert sich die Zweizentren-Katalyse als trickreiche und effektive Möglichkeit für die Durchführung verschiedener Reaktionen mit hohen Regio- und Enantioselektivitäten. Mit einer einfachen Klassifizierung lassen sich sowohl die effizienten M¹-M²-Binol-Katalysatoren 1 als auch die Enzyme Urease und CO-Dehydrogenase einordnen. M¹ = La, Al, …;M² = Li, Na, K, ….

Janusköpfig ist die Chemie auch in dem Sinne, daß sie statische und dynamische Aspekte umfaßt. Im Bereich der Festkörperchemie wurden allerdings die letzteren erheblich vernachlässigt. So ist es nun an der Zeit, auch die dynamischen Eigenschaften von Materialien wie die Mechanismen von Festkörperprozessen systematisch zu untersuchen, um so zu rationalen Synthesestrategien und maßgeschneiderten Materialien zu gelangen.

Überraschenderweise reagiert nicht-aktiviertes Goldpulver mit Me₃EI₂ (E = P, As) in Diethylether zu trigonal-bipyramidalem [AuI₃(PMe₃)₂] (siehe Bild), das zu [(Me₃PO)₂H]-[AuI₂] hydrolysiert wird, und zu planarem [AuI₃(AsMe₃)]. Die Oxidation zu Au³⁺ und die Herstellung von Komplexen mit unterschiedlicher Stöchiometrie und Struktur illustrieren sowohl die Oxidationskraft als auch die Finesse dieser Me₃EI₂-Verbindungen.

Nicht eine Struktur, sondern zwei nehmen die Metallierungsprodukte von 1-Triorgdnosilyl-2-butinen in Lösung ein, so daß Allenyllithium-(1) und Propargyllithiumreagentien (2) in einem Gleichgewicht vorliegen, das sich rasch einstellt und eine Umwandlungsbarriere ΔG^≠ von < 4 kcal mol⁻¹ bei −150°C aufweist.

Bemerkenswert hohe Inhibierungskonstanten weisen Sialyl-Lewis^x-(SLe^x)-Mimetica auf, die aus einer Aminosäure, einem Galactosamin und einer Carboxylat-tragenden Seitenkette bestehen. So beträgt der IC₅₀-Wert von 1 0.2 mM, ist also nur etwa halb so groß wie der von SLe^x.

Gleich zwei Enzyme werden eingesetzt, um N-Acetyl-D-lactosamine effizient zugänglich zu machen: Zunächst wird GalβOpNP mit dem p-Nitrophenyl(pNP)-Rest als guter Abgangsgruppe mit Galactose-Oxidase zum 6-Oxo-Derivat oxidiert, das dann durch Transglycosylierung mit GlcNAcβOMe in Gegenwart von β-Galactosidase aus Bacillus circulans in guten Ausbeuten zum Disaccharid umgesetzt wird [Gl. (a)].

Das Tetrathiocin 1 sowie das Tetramer 2 konnten oxidativ aus Ethendithiolat hergestellt und erfolgreich charakterisiert warden. Verbindung 2 könnte mit seiner Käfigstruktur als neuartiges Wirtmolekül in Betracht kommen und kann auch aus 1, das eine verzerrte Struktur aufweist, in Acetonitril/Chloroform erhalten warden.

Eine Teilstruktur vieler Glycoproteine, das komplexe Undecasaccharid-Asparagin-Konjugat 1, konnte erstmals durch Totalsynthese dargestellt werden. Entscheidend war die Kombination moderner chemischer und enzymatischer Synthesemethoden, um die Gesamtstufenzahl zu reduzieren und eine sichere Entschützung zu ermöglichen.

Der Platinkomplex 1 ist der erste Homogenkatalysator, der in Reaktionen, die analog zum Claus-Prozeß verlaufen, eingesetzt werden kann. Auch das neuartige Intermediat 2, das einen 2-Oxotrisulfido-Chelatliganden aufweist, katalysiert die Umsetzung von giftigem H₂S mit Schwefel.

Durch ein einfaches chromatographisches Verfahren können die Enantiomere des Rezeptors 1 an SiO₂, das mit (S)-4-Chlorphenylcarbamoyl-milchsäure (S)-2 imprägniert worden war, getrennt werden (R_f ((R)-1)/R_f((S)-1) = 0.8/0.1). Die sehr große Assoziationskonstante des stabileren [(R–1 · (S)2]-Komplexes (5.7 × 10⁵M⁻¹) konnte durch eine Reihe von Konkurrenz-NMR-Titrationen mit α-Aminosäurederivaten, die weniger stabile Komplexe mit 1 bilden, bestimmt werden.

Verbindungen mit dem Strukturelement -CH₂NR₂ sind aus (Phenylthiomethyl)aminen durch reduktive C-S-Bindungsspaltung und nachfolgende Addition oder Substitution leicht zugänglich (siehe unten). Vorteil dieser im Vergleich zum Zinn-Lithium-Austausch kürzeren Methode ist, daß die Edukte einfach zu erhalten sind und nicht chromatographisch gereinigt werden müssen.

Organocobalt(III)-Chelatkomplexe mit einer dreizähnigen Schiffschen Base als Ligand, vor allem 1, wurden erfolgreich als Vorläufer für freie Radikale in schwach saurer Lösung (pH 5–7) eingesetzt. Sie weisen daher eine gewisse Antitumorwirkung auf und zeigten sich als effektive Modulatoren bekannter Krebstherapeutica.

Endohedrale Fullerenverbindungen mit isomeren Kohlenstoffgerüsten konnten anhand von Tm²⁺ @C₈₂²⁻ erstmals nachgewiesen werden. Durch HPLC konnten drei Isomere getrennt werden, die durch Cyclovoltammetrie, UV/Vis-NIR- und ¹³C-NMR-Spektroskopie charakterisiert wurden.

Eine einmalige Reaktivität weist der aus TiF₄ und 1, 1′-Bi-2-naphthol erhaltene Fluorotitankomplex auf. Er ist reaktiver als die bislang häufig verwendeten Chloro-, Bromo- und Alkoxytitankomplexe und katalysiert die enantioselektive Addition von Allylsilanen an Aldehyde [GL (a)] - eine Alternative zu bekannten analogen Umsetzungen mit Organozinnreagentien, die viele neue Perspektiven bietet.

Die Pyramidalisierung der radikalischen Zwischenstufe (rechts) dürfte der Grund dafür sein, daß bei der Reduktion von l, 2-Dialkyl-l, 2-dioxy-substituierten Radikalen die Anti-Cram-Chelatprodukte entstehen. Das Hauptisomer resultiert aus einem Angriff syn zum großen Substituenten R². R¹ = CH₂CHCHCH₂SnBu₃, R² = Ph, tBu, R = Para-Methoxyphenyl.

Aus monodentaten Phosphoramiditen wie 1 und Cu(OTf)₂ bestehen die ersten chiralen Komplexe, die die enantioselektive konjugierte Addition von Organozinkreagentien sowohl an cyclische als auch an acyclische Enone katalysieren. Der ligandenbeschleunigte Prozeß liefert die entsprechen-den β-substituierten Ketone in exzellenten Ausbeuten und mit hohen ee-Werten. Funktionelle Gruppen im Dialkylzinkreagens werden toleriert.

Trigonal-planar umgeben ist das Indiumzentrum in In(InTrip₂)₃ 1 (Trip = 2, 4, 6-iPr₃C₆H₂), dem ersten Indan mit drei außergewöhnlich kurzen Bindungen zu Indanylsubstituenten. Die Verbindung wird durch Reduktion des Diindans Trip₂ In- InTrip₂ mit Lithium erhalten. Im Gegensatz dazu reagieren die Aluminium- und Galliumanaloga zu (Trip₂M…MTrip₂)⁻-Ionen, deren M-M-Bindung eine π-Bindungsordnung von 0.5 aufweist.

Pd^II/Pd^IV oder Pd^II/Pd⁰? Der ungewöhnliche Pd^II-Katalysator 1 wird in Arylhalogenidaminierungen zu einem Pd⁰-Komplex reduziert. Dies erfolgt über eine β-H-Eliminierung und nachfolgende reduktive Eliminierung unter C-H-Bindungsbildung, durch die das komplexierte Tris(o-tolyl)phosphan entsteht. Der gleiche Pd^II-Metallacyclus wird in Kreuzkupplungen durch reduktive Eliminierung unter C-C-Verknüpfung zu Pd⁰ reduziert, wobei koordiniertes P(oTol)₂(C₆H₄CH₂Ar) gebildet wird. Verbindungen dieser Art können somit über einen Pd^II/Pd⁰-Katalysecyclus reagieren.

Verhindert wird der Ringschluß zur [15]Krone-5 in der Umsetzung eines Endiolats mit Tetraethylenglycoldimesylat durch einen Acetalseitenarm (Reaktionszwischenstufe siehe rechts). Der Angriff eines zweiten Endiolats initiiert die Bildung der entsprechenden [30]Krone-10 in bis zu 50% Ausbeute.

Ein hervorragendes Enzymmodell, z.B. für Methan-Monooxygenase und Ribonucleotid-Reduktase, ist der Acetato- und Oxo-verbrückte Dieisenkomplex 1. Mit H₂O₂ oder mit O₂ in Gegenwart von Ascorbat wird einer der Benzolreste zum Phenol hydroxyliert, das dann unter Bildung eines einkernigen Komplexes das Metallzentrum koordiniert.

Eine Aktivität ähnlich der von Edelmetallkatalysatoren zeigen Mn-, Co- oder Fe-stabilisierte ZrO₂-Katalysatoren bei der Niedertemperaturverbrennung von Methan. Der Einbau der Übergangsmetalle in das ZrO₂-Kristallgitter stabilisiert dabei nicht nur dessen kubische (Fluorit-)Modifikation, sondern erhöht auch die Reaktivität des Gittersauerstoffs beträchtlich.

Asymmetrische Oxa-Michael-Addition von (−)-N-Formylnorephedrin, einem chiralen Nucleophil mit abspaltbarer Hilfsgruppe, an (E)-Nitroalkene 1 führt nach Reduktion der 1, 4-Addukte 2 zu den vicinalen Aminoalkoholen (R)-3 in hohen Enantiomerenüberschüssen. Das neue Verfahren bietet damit einen effizienten Zugang zu Synthesebausteinen für Natur- und Wirkstoffe.

Ob syn- oder anti-Produkt, das entscheidet der Katalysator! Die Ringschlußmetathese zwischen zwei Doppelbindungen, die sich an einem Chiralitäts- oder einem Prochiralitätszentrum befinden, führt im Fall der Cyclisierung von 1 mit brauchbarer Diastereoselektivität zum α,α′-disubstituierten Pyrrolidinderivat 2. Tfa = Trifluoracetyl, [Ru] und [Mo] = Ru- bzw. Mo-Carbenkomplex.

Eine effiziente Racematspaltung des antiallergenen Wirkstoffes (±)-ST, der Polymorphismus zeigt, wird durch einfache Umkristallisation erreicht, was zu einer Enantiomerenanreicherung von bis zu 100% ee in der Mutterlauge führt. Es bilden sich stabile, racemische Kristalle sowie metastabile Mischkristalle.

Der erste C₁₂H₁₂-Kohlenwasserstoff mit tricyclischem Grundgerüst und vier Doppelbindungen (1) wurde synthetisiert. Das Swern-Reagens wurde dabei erfolgreich zur Eliminierung von Wasser aus dem tertiären Alkohol 2 eingesetzt.

Nein lautet die Antwort der Autoren dieser theoretischen Arbeit auf die Titelfrage. Der Vergleich mehrerer berechneter Eigenschaften von Kekulen und anderen aromatischen Verbindungen wie Benzol, Phenanthren und l, 2:7, 8-Dibenzanthracen zeigt eindeutig, daß Kekulen ein „normales”︁ aromatisches Molekül ist, das am besten mit der Grenzstruktur 1 beschrieben wird.

Sehr stabil und ineinander überführbar sind die Ni-Fe-Verbindungen 1 und 2, in denen die cis-Dithiolato-Schwefelatome an Fe⁰-CO- bzw. Fe^II-CO-Komplexfragmente binden. Anders als die Ni-S-Abstände, die nahezu unabhängig von der Oxidationsstufe der Eisenzentren und von der Zähnigkeit des Metallothiolatoliganden sind, unterscheiden sich die Ni-Fe-Abstände in beiden Verbindungen um 0.7 Å.

Das gleiche Wirkprinzip wie Taxol, aber eine völlig andere, einfachere Struktur kennzeichnen die kürzlich beschriebenen Epothilone A und B, die deshalb sofort das Interesse von Synthetikern auf sich zogen. Ein Zugang zum makrocyclischen Gerüst der Epothilone gelang jetzt durch Ringschluß-Olefinmetathese mit dem Grubbs-Katalysator [(RuCl₂(CHPh)-{P(C₆H₁₁)₃}₂)].