Totalsynthese von Altohyrtin A (Spongistatin 1): Teil 1
Jiasheng Guo
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Außerordentlich cytotoxisch sind die aus Meeresschwämmen isolierten Spongipyrane. Sie wirken gegen mehrere menschliche Krebszellinien, wobei das als erste Verbindung dieser Naturstoffklasse isolierte Spongistatin 1 am wirksamsten ist. Die erste Totalsynthese dieses Makrolids wurde nun abgeschlossen. Durch sie wird die von Kitagawa et al. vorgeschlagene relative und absolute Konfiguration bestätigt und nachgewiesen, daß Altohyrtin A und Spongistatin 1 identisch sind.
References
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- 9 Aus diesem Grund verwenden wir in diesem Beitrag den Namen Altohyrtin A. Wie im folgenden Beitrag beschrieben, sind Altohyrtin A und Spongistatin 1 identsich.
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- 13 Von allen neuen Verbindungen wurden zufriedenstellende spektroskopische Daten erhalten (1H-und 13C-NMR, MS etc.).
- 14 Verwendete Abkürzungen: AIBN = 2,2-Azobisisobutyronitril, Bn = Benzyl, BOC-ON = 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril, CSA = 10- Camphersulfonsäure, DAMP = Dimethyl (diazomethyl)phosphonat, DDQ = 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, Diketen-Aceton-Addukt = 2,2,6-Trimethyl-4H-1,3-dioxan-4-on, DMAP = 4-Dimethylaminopyridin, DMDO = Dimethyldioxiran, DMPU = 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, EE = Ethoxyethyl, HMPA = Hexamethylphosphorsäuretriamid, B-1-9-BBN = B-Iod-9-borabicyclo[3.3.1]nonan, Ipc = Isopinocampheyl, LDA = Lithiumdiisopropylamid, MPM = p-Methoxybenzyl, MsCI = Methansulfonsäure-chlorid, NCS = N-Chlorsuccinimid, NIS = N-Iodsuccinimid, NMO = N-Methylmorpholin-N-oxid, Piv = Pivaloyl, PPTS = Pyridinium-p-toluolsulfonat, py = Pyridin, TBAF = Tetrabutylammoniumfluorid, TBAI = Tetrabutylammoniumiodid, TBDPS = tert-Butyldiphenylsilyl, TBS = tert-Butyldimethylsilyl, Tf = Trifluormethansulfonat (Triflat), TIPS = Triisopropylsilyl, TPAP = Tetrapropylammoniumperruthenat, Ts-im = p-Toluolsulfonylimidazol, Ts2O = p-Toluolsulfon-säureanhydrid.
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- 19 Eine sorgfältige Planung der Schutzgruppensequenz ermöglichte es, enteweder beide Hydroxygruppen an C5 und C15 (Spongistatin 1) oder nur die an C5 (Spongistatin 4) zu acetylieren, Die tertiäre Hydroxygruppe an C9 konnte auch durch Silylgruppen geschützt wrden.
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- 21 Das 26 entsprechende cis-Vinyliodid ist möglicherweise für die anschliebende kritische Michael-Cyclisierung geeignet, allerdings wurde dies nicht untersucth.
- 22 Die Ausbeuten (50–80%) für die Hydrolyse und die anschließende Michael-Addition hingen von der Anordnung der Schutzgruppen ab. Das beste Ergebnis wurde mit einem an C5 und C15 TBSgeschützten und an C25 TBDPS-geschützten Substrat erzielt. Eines der isolierten Nebenprodukte von 27 war das durch Eliminierung der C15-Acetylgruppe entstandene a, β-ungesättigte Keton.
- 23 Diese Untersuchungen wurden von Dr. Yuan Wang am Eisai Research Institute, Andover, Massachusetts durchgeführt.
- 24 Beim Cl-TBS-Ether von 28 wurden zwischen dem C19-und dem C21-Proton sowie zwischen dem C27-und dem äquatorialen C22-Proton charakteristische NOEs beobachtet. Der Cl-TBS-Ether von 31 wies ausgeprägte NOEs zwischen den Protonen an C19 und C21 sowie C19 und C24 (äquatorial) auf.
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- 29 Zur Unterscheidung von Altohyrtin A und seines C23-Epimers eignenten sich die 1H-NMR-Signale der Olefinprotonen an C28 und C29 am besten; sie lagen für Altohyrtin A bei δ = 5.36 und 5.35 ([D6]DMSO), für das C23-Epimer dagegen bei δ = 5.80 und 5.37.
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