Bismutamide als einfache Vermittler hochselektiver Pn−Pn-Radikal-Kupplungsreaktionen (Pn=N, P, As)

Das kontrollierte Freisetzen radikalischer Spezies und deren darauffolgende Verwendung in selektiven Bindungsknüpfungen ist noch immer eine außerordentliche Herausforderung der Synthesechemie.¹ Jüngere Fortschritte in der Chemie der schweren p-Block-Elemente zeigen deren Potential für die Entwicklung kontrollierter Radikalreaktionen.^{2, 3} Beispiele reichen von CH-Aktivierungsreaktionen durch Zinnradikale,⁴ über die Aktivierung von P₄ und S₈ durch Bismutradikale,⁵ bis hin zu Bismut-katalysierten Radikal-Dehydrokupplungsreaktionen,⁶ Radikal-Cycloisomerisierungen von Iodoolefinen⁷ und kontrollierten, radikalischen Olefinpolymerisationen.⁸ Die letzten Entwicklungen setzen dabei vor allem auf isolierbare Radikalspezies⁹ und die homolytische Bindungsspaltung von E−E-Bindungen,^{3a, 3b} wohingegen die radikalstarterfreie Homolyse von E−X-Bindung als Radikalquelle von X^. nur wenig untersucht ist (E=schweres p-Block Element; X=C, N, O). So wurde beispielsweise die homolytische Bindungsspaltung von E−C-Bindungen in der kontrollierten, radikalischen Polymerisation von Olefinen genutzt, was jedoch die Zugabe eines kohlenstoffzentrierten Radikals als Starter zum Olefinmonomer benötigt.⁸ Die Homolyse von Bi−O-Bindungen als geschwindigkeitsbestimmender Schritt der industriell relevanten Ammoxidation von Propen zu Acrylnitril an einen Bi₂O₃⋅MoO₃ Katalysator (SOHIO Prozess) wurde lange diskutiert.¹⁰

Aminylradikale, [NR₂]^., spielen eine wichtige Rolle in biologischen Prozessen¹¹ und deren Anwendung in neu aufkommenden Syntheseprotokollen erfreut sich stetig steigendem Interesse.¹² Allerdings ist deren Verwendung auf Grund ihrer hohen Reaktivität und dem Mangel an selektiven Methoden zur Generierung unter milden Bedingungen weiterhin begrenzt.^12a Dementsprechend kann die Homolyse von E−N-Bindungen eine vielversprechende Perspektive für die Bildung von Aminylradikalen darstellen. Tatsächlich wurde die homolytische E−N-Bindungsspaltung schon vorgeschlagen, z. B. in der Synthese von monodispersen Nanopartikeln ausgehend von [Bi(N(SiMe₃)₂)₃] oder in CH-Aktivierungs-/ C−C-Kupplungssequenzen ausgehend von [BiCl₂(N(SiMe₃)(Mes*))] (Mes*=2,4,6-tBu₃C₆H₂).¹³ Zudem konnten Pyrazolylradikale durch Oxidation des Pyrazolidanions mit BiCl₃ dargestellt werden.¹⁴ Allerdings konnte das Freisetzen von Aminylradikalen ausgehend von wohldefinierten Vorläufern durch experimentell nachgewiesene, homolytische Bi−N-Bindungsspaltung unter milden Reaktionsbedingungen und die darauffolgende Verwendung in selektiven Bindungsknüpfungsereignissen bis jetzt noch nicht beschrieben werden.

Wir zeigen hier, dass Bismutamide der Form [Bi(NAr₂)₃] bereitwillig Aminylradikale freisetzen, welche unter milden Reaktionsbedingungen hochselektive N−N-Bindungsknüpfungen ermöglichen. Die Strategie der einfachen Bi−Pn-Bindungshomolyse konnte auf die höheren Homologe (Pn=N, P, As) erweitert werden.

Eine begrenzte Anzahl homoleptischer Bismutamide mit Alkyl-¹⁵ oder Silylsubstituenten^{15b, 16} ist zur Zeit bekannt. Ebenfalls sind wenige Bismutverbindungen mit Amidliganden, welche eine Arylgruppe (NArR)⁻ enthalten, beschrieben. Diese zeigen zum Teil ein ungewöhnliches Reaktionsverhalten, welches in vielen Fällen nicht erklärt werden konnte (R=H, Si(alkyl)₃; Supp. Inf.). Im Gegensatz dazu ist lediglich ein einziges homoleptisches Bismutamid des Typs [Bi(NAr₂)₃] literaturbekannt, welches auf Grund seines einfachen Arylsubstituenten (Ar=Ph, 1-H) heraussticht.^{17, 18}

Unser Ziel war die Synthese einer Serie homoleptischer Bismutdiarylamide, [BiN(Ar₂)₃] (1-X), mit einfachem Substitutionsmuster, welches keinen extremen sterischen Anspruch in die Verbindungen einbringt (Schema 1 a; X=H, Me, OMe, Br, Ph, CF₃). Dafür war es nötig, unterschiedliche Salzeliminierungsprotokolle (Route A, B) sowie eine Transaminierungsreaktion (Route C) zu entwickeln, da größere Unterschiede der Löslichkeit, Reaktivität und Stabilität der Edukte, Produkte und Nebenprodukte auftraten (Supp. Inf.). Die Verbindungen 1-X wurden als orangene bis violette Feststoffe in moderaten (51 %, X=OMe) bis exzellenten (93 %, X=Ph) Ausbeuten erhalten. Die Strukturen von 1-H,¹⁷ 1-Me, 1-Br und 1-Ph im Festkörper wurden mittels Einkristallröntgenstrukturanalyse bestimmt und zeigen in allen Fällen isostrukturelle Beziehungen (trikline Raumgruppe P ). Die Verbindungen zeigen typische Molekülstrukturen mit trigonal pyramidaler Koordinationsgeometrie um die zentralen Bismutatome (N−Bi−N, 94.2°–107.7°; siehe Schema 1 b für 1-Me und Supp. Inf. für Details). In 1-Me beträgt der intermolekulare Bi⋅⋅⋅Bi-Abstand 3.79 Å, was auf eine schwache Bi⋅⋅⋅Bi-Wechselwirkung im Festkörper hinweist (Supp. Inf.).¹⁹ Die Bi−N-Bindungslängen in 1-H, 1-Me und 1-Br sind praktisch unabhängig von der Natur des Substituenten X in para-Position der Arylfunktion (2.15–2.19 Å). Die leicht verlängerten Bi−N-Bindungen in 1-Ph (2.16–2.23 Å) wurden den intramolekularen π-Wechselwirkungen zwischen zwei [(N(C₆H₄Ph)₂]⁻ Liganden zugeschrieben. Die N-Atome sind nur schwach pyramidalisiert (∑C−N−C/Bi, 352°-360°). NMR-spektroskopische Analysen der Verbindungen 1-X zeigen Signalmuster, welche sechs magnetisch äquivalenten Arylgruppen ohne signifikante Rotationsbarrieren bei Raumtemperatur in Lösung entsprechen (Schema 2 b (oben) zeigt das ¹H-NMR-Spektrum von 1-Me). Allerdings stellte sich schnell heraus, dass die Verbindungen 1-X nur eine begrenzte Lebenszeit in Lösung haben. Die Verbindungen durchlaufen bei 23 °C in Benzol eine selektive Reaktion, bei der sich auch ein schwarzer Feststoff bildet (die ¹H-NMR-spektroskopische Verfolgung dieses Prozesses ist in Schema 2 b für 1-Me gezeigt).²⁰ Als Produkte dieser Reaktion wurden die Hydrazine 3-X identifiziert, d. h. die Verbindungen 1-X dienen als Vorläufer für selektive N−N-Kupplungsreaktionen (Schema 2 a). Die hohen (bis quantitativen) Ausbeuten dieser Reaktionen zeigen, dass es sich bei dem schwarzen Feststoff, auf Grund der Atombilanz, hauptsächlich bzw. ausschließlich um elementares Bi⁰ handelt. Bei der Durchführung der Reaktion 1-Me → 3-Me unter Lichtausschluss wurde ein identisches Ergebnis erhalten, sodass es sich um einen thermisch induzierten Prozess handelt. Mittels EPR-spektroskopischer Untersuchung der Reaktion konnte im Fall von 1-Me das Aminylradikal [N(tol)₂]^. (2-Me) als Intermediat beobachtet werden (tol=4-Me-C₆H₄; Schema 2 c und Supp. Inf.). Für isoliertes 3-Me wurde unter gleichen Bedingungen (wie in der Literatur beschrieben) kein Signal im EPR-Spektrum beobachtet.^20b Dies zeigt, dass die homolytische Bi−N-Bindungsspaltung der Ursprung des Aminylradikals ist. Dies ist nach unserem besten Wissen der erste experimentelle Beweis einer Bi−N-Homolyse bei milden Bedingungen in kondensierter Phase. Anhand unterschiedlicher Substituenten X in para-Position des Arylrückgrats der Verbindungen 1-X wurde der elektronische Einfluss auf die Eigenschaften dieser Verbindungsklasse untersucht. Mittels ¹H-NMR-Spektroskopie wurden für jede Verbindung Halbwertszeiten bestimmt. Für die elektronenreichen Verbindungen 1-Me und 1-OMe zeigte sich ein rascher Reaktionsverlauf (t_1/2=1.2–1.4 h). Im Gegensatz dazu wurde für die Verbindungen 1-H, 1-Br und 1-Ph, welche geringere Elektronendichten in den Phenylengruppen aufweisen, deutlich längere Reaktionszeiten beobachtet (t_1/2=63–84 h). Dieser Trend wurde durch die elektronenärmste Verbindung 1-CF₃ bestätigt, welche bei 23 °C in Lösung über Tage stabil ist. Bei der intermolekularen Reaktion von drei Äquivalenten HN(4-Me-C₆H₄)₂ mit Bi(NMe₂)₃ (4) in Benzol waren HNMe₂ und 3-Me die benzollöslichen Hauptprodukte (Supp. Inf.).

Diese neuen Erkenntnisse über Diarylamide, [Bi(NAr₂)₃] (1-X), erlauben nun erstmals ein ausführliches Verständnis der Eigenschaften und spektroskopischen Daten dieser Verbindungsklasse. Eine tiefergehende Untersuchung des bis zu diesem Zeitpunkt ersten Vertreters 1-H zeigten lediglich die vier erwarteten Signale im ¹³C-NMR-Spektrum in C₆D₆; im Gegensatz dazu waren für diese Verbindung in CD₂Cl₂ zuvor sieben Signale im ¹³C-NMR-Spektrum berichtet worden.¹⁷ Unsere Analysen zeigen, dass diese sich aus einer Produktmischung aus 1-H (4 Signale) und dem N−N-Kupplungsprodukt 3-H (4 Signale) ergeben, wobei zwei der Resonanzen überlappen. Durch eine optimierte Synthese konnte Verbindung 1-H im Multi-Gramm-Maßstab in 88 % Ausbeute analysenrein erhalten werden (verglichen mit einer ursprünglich berichteten Ausbeute von 30 %).

Anhand von DFT-Rechnungen wurden mechanistische Aspekte der Reaktion von 1-Me zu 3-Me näher untersucht (in folgender Diskussion ist R=4-Me-C₆H₄). Die homolytische Bi−N-Bindungsspaltung von 1-Me ist mit ΔΔG=36.8 kcal mol⁻¹ deutlich gegenüber der heterolytischen Bi−N-Bindungsspaltung begünstigt. Umgekehrt ist die heterolytische Bi−N Bindungsspaltung beim protonierten, kationischen Derivat [Bi(NR₂)₂(HNR₂)]⁺ bevorzugt (ΔΔG=24.1 kcal mol⁻¹; für Details, siehe Supp. Inf.).

Die Ergebnisse der Energiedekompositionsanalyse der Bi−N-Bindung in 1-Me zeigten ähnliche stabilisierende Anteile der Orbital- (45 %) und elektrostatischen (46 %) Wechselwirkung zur Bi−N-Bindung, wohingegen Dispersionswechselwirkungen zwar signifikant (9 %), aber nicht ausschlaggebend zur Stabilität beitragen. Die Eliminierung von 3-Me aus 1-Me unter Bildung des Triplett-Bismutinidens ³[Bi(NR₂)] konnte als erster Schritt der Reaktion 2 1-Me → 2 Bi⁰ + 3 3-Me auf Grund der hohen Gibbs-Energie (ΔG=46.3 kcal mol⁻¹) ausgeschlossen werden (Schema 3). Die Bildung des korrespondierenden Singulett-Bismutinidens zeigt (wie auch Benzoladdukte desselben) eine noch höhere Gibbs-Energie (Supp. Inf.).^3c Im Gegensatz dazu erscheint die Bildung eines Dibismutans entsprechend der Reaktion 2 1-Me → [Bi₂(NR₂)₄] + 3-Me aus thermodynamischer Sicht realistischer (ΔG=12.7 kcal mol⁻¹).²¹ Die zweistufige Eliminierung von zwei Äquivalenten 3-Me von [Bi₂(NR₂)₄] erst zum Dibismuten [Bi₂(NR₂)₂] (ΔG=36.4 kcal mol⁻¹) und dann zu Bi₂ (ΔG=21.4 kcal mol⁻¹) ist energetisch nicht möglich. Stattdessen wird das Verhältnis Bi:NR₂ wahrscheinlich durch die Bildung von Bismacyclen durch Reaktionen wie 2 [Bi₂(NR₂)₄] → [Bi₄(NR₂)₄] + 2 3-Me (ΔG=18.0 kcal mol⁻¹) erhöht. Durch die Bildung von Bismutclustern²² als möglichen Zwischenstufen wird schlussendlich Bi⁰ erhalten. Unsere Berechnungen weisen darauf hin, dass die Bildung des Bismutmetalls eine wichtige Triebkraft dieser Reaktion ist (z. B.: [Bi₄(NR₂)₄] → 4 Bi⁰(bulk) + 2 3-Me (ΔG=−62.1 kcal mol⁻¹)). Die Nettoreaktion 2 1-Me → 2 Bi⁰(bulk) + 3 3-Me ist mit ΔG=−9.4 kcal mol⁻¹ exergonisch. Wir gehen davon aus, dass die beschriebenen Einzelschritte durch Radikale wie [NR₂]^. katalysiert werden können (Supp Inf.). Die homolytische Bi−N-Bindungsspaltung von 1-Me (ΔG=25.4 kcal mol⁻¹) oder von [Bi₂(NR₂)₄] (ΔG=28.9 kcal mol⁻¹) würde ausreichende Konzentrationen der Radikalspezies, wie auch mittels EPR-Spektroskopie beobachtet (vide supra), bereitstellen. Untersuchungen zur Kinetik der Bildung von 3-Me aus 1-Me unterstreichen die Komplexität dieser Reaktionssequenz und deuten auf eine Konzentrationsabhängigkeit des Mechanismus dieser Radikalreaktion hin (Supp. Inf.).

Um die Anwendung der Bismutverbindungen als Reagenzien für die selektive Homokupplung von leichteren Gruppe-15-Verbindungen zu erweitern, haben wir uns sekundären Phosphanen als möglichen Substraten zugewandt. Für die Dehydrokupplung von sekundären Phosphanen zu Diphosphanen, R₂P−PR₂ (wichtige Bausteine für die Synthese zweizähniger Liganden),²³ wurde lange Zeit die Verwendung von Übergangsmetallkomplexen benötigt.²⁴ Erst kürzlich wurden erste Berichte zur Durchführung dieser Reaktion mittels Hauptgruppenverbindungen veröffentlicht. Carbenoide, NHCs, Tri(aryl)borane, der Radikalstarter “Vazo 88” und KOtBu in Anwesenheit verschiedener Wasserstoffakzeptoren sind in der Lage Diphosphane aus sekundären Phosphanen zu generieren. Sie sind jedoch alle auf Substrate mit mindestens einer Arylgruppe limitiert.^{25, 26-28} Lediglich für die Organozinnverbindung Sn(C₅Me₅)₂Cl₂ wurde beschrieben, dass sie in der Lage ist HPCy₂ als einziges Beispiel eines Dialkylphosphans einer Dehydrokupplung zu unterziehen (Cy=Cyclohexyl).²⁹ Diese Reaktionen laufen sogar katalytisch ab (10 mol % Sn(C₅Me₅)₂Cl₂), erfordern aber sowohl lange Reaktionszeiten (3 Tage) und erhöhte Temperaturen (60 °C), als auch aufwendigere Durchführungen (regelmäßiges Entfernen von H₂) und haben lediglich geringe Ausbeuten von 40 % Cy₂P−PCy₂. Berichte von schweren Hauptgruppenverbindungen L¹Bi−PPh₂ (postuliert) und L²Pb−PPh₂ (isoliert), aus welchen das Kupplungsprodukt Ph₂P−PPh₂ (5-Ph) isoliert wurde, motivierten uns das Potential der Bismutamide in Dehydrokupplungsreaktionen von sekundären Phosphanen zu testen (L¹/L²=sterisch anspruchsvoller mono-/dianionischer Ligand).^{5a, 30} Bei der Reaktion von 1-Me mit drei Äquivalenten HPPh₂ bei 23 °C in Benzol wurde eine direkte und quantitative Bildung des Kupplungsproduktes 5-Ph (Tabelle 1, Eintrag 1) beobachtet. Zusätzlich fiel ein schwarzer Feststoff (wahrscheinlich Bi⁰) aus und einzig HN(4-Me-C₆H₄) war als benzollösliches Nebenprodukt zu beobachten. Die sterisch anspruchsvolleren Phosphane HP(Xyl)₂ und HPMes₂ konnten auch bei Raumtemperatur mit hohen bis quantitativen Ausbeuten gekoppelt werden, jedoch mussten zwei Äquivalente Bi(NMe₂)₃ (4) als Bismutamid eingesetzt werden, und beim zweiten Fall waren ebenfalls verlängerte Reaktionszeiten nötig (Einträge 2,3). Auch funktionelle Gruppen im Arylrückgrat werden toleriert und Diarylphosphane mit Elektronen-donierenden oder -ziehenden Substituenten (OMe, Cl, CF₃) in para-Position wurden in guten Ausbeuten gekoppelt (Ausbeuten 92–99 %, Einträge 4–6). Auch die synthetisch anspruchsvollere Dehydrokupplung von Dialkylphosphanen war erfolgreich: Die Reaktion von 1-Me mit 3 Äquivalenten HPCy₂ bei Raumtemperatur ergab 5-Cy in quantitativen Ausbeuten innerhalb von 1.5 h (Eintrag 7). Ähnlich verhielten sich HPiPr₂ und HP(cyclo-pentyl)₂ mit ebenfalls exzellenten Ausbeuten (Einträge 8,9). Generell werden Dehydrokupplungsreaktionen sekundärer Phosphane nicht nur durch Elektronen-donierende Substituenten am Phosphor erschwert, sondern auch durch höheren sterischen Anspruch am Phosphoratom.^{25b, 25d, 28, 29} Dementsprechend ist es bemerkenswert, dass nicht nur HPMes₂ (Eintrag 3), sondern sogar HPtBu₂ und HPAd₂ mit ihren sterisch hochanspruchsvollen Alkylsubstituenten quantitativ in ihre Kupplungsprodukte 5-tBu und 5-Ad überführt werden können, wenn auch mit modifizierten experimentellen Bedingungen (Einträge 10,11). Die Reaktion des sekundären Arsans HAsPh₂ mit 1-Me (oder 4) wurde als Grundsatznachweis durchgeführt, wobei das Kopplungsprodukt 6-Ph in 80 % Ausbeute selektiv erhalten wurde (Eintrag 12 und Supp. Inf.). Bei der Bildung von Ph₂P−PPh₂ wird in der Literatur die homolytische Spaltung von L¹Bi−PPh₂- und L²Pb−PPh₂-Bindungen diskutiert (vide supra).^{5a, 30} Deshalb wurde die Reaktion von 4 mit HPMes₂ mittels EPR Spektroskopie untersucht und ein schwaches Signal erhalten. Es wird vorgeschlagen, dieses Signal einem P-zentrierten Radikal (g_iso=2.007, a(³¹P)=270 MHz (96 G))³¹ zuzuordnen, was dementsprechend auf einen radikalischen Reaktionsschritt hinweist (für Details und Diskussion siehe Supp. Inf.). Im Gegensatz dazu wurden für die meisten von Hauptgruppenverbindungen vermittelten Phosphan-Dehydrokupplungen polare Reaktionsmechanismen diskutiert.^{25a-25c, 26, 28, 29} Auch für das einzige literaturbekannte Beispiel einer Hauptgruppenverbindung, welche die bis dato herausfordernde Dehydrokupplung eines Dialkylphosphans ermöglicht, wurden polare Reaktionspfade vorgeschlagen.^{26, 29} Katalytische Protokolle auf Basis von Übergangsmetallkomplexen für die Dehydrokupplung von Phosphanen benötigen erhöhte Temperaturen, längere Reaktionszeiten und zeigen Grenzen in der Substratbreite (siehe Supp. Inf.).²⁴

Table 1. Reaktionen der Bismutamide mit sekundären Phosphanen und Arsanen unter hochselektiver P−P- und As−As-Bindungsknüpfung (R′: siehe Tabelle).

#	Reagenz	Substrat	n	Bedingungen	Ausbeute
1	1-Me	HPPh2	1	RT, <7 min	>99 %
2	1-Me	HP(Xyl)2[a]	2	RT, 3 h	90 %
3	4	HPMes2	2	RT, 16 h	>99 %
4	1-Me	HP(4-OMe-C6H4)2	1.5	RT, <2 h	92 %
5	1-Me	HP(4-Cl-C6H4)2	1.2	RT, <2 h	97 %
6	1-Me	HP(4-CF3-C6H4)2	2	RT, <3 h	>99 %
7	1-Me	HPCy2	1	RT, 1.5 h	>99 %
8	1-Me	HPiPr2	1.2	RT, <6 h	99 %
9	4	HP(cyclo-pentyl)2	2	RT, <3 h	94 %
10	4	HPtBu2	2	60 °C, 1 d	>99 %
11	4	HPAd2[b]	6	60 °C, 2 d	>99 %
12	1-Me	HAsPh2	1	−78 °C, 0.5 h	80 %

• Ausbeuten bestimmt mittels ¹H- und/oder ³¹P-NMR-Spektroskopie. [a] Xyl=3,5-Me₂-C₆H₃. [b] Ad=adamantyl.

Zusammenfassend wurde das Bismutdiarylamid [Bi(NPh₂)₃] tiefergehend untersucht, was ein umfassenderes Verständnis dieser Verbindungsklasse ermöglichte. Bemerkenswerte Eigenschaften dieser Verbindungen sind die Freisetzung von Aminylradikalen unter milden Reaktionsbedingungen und die Vermittlung von hochselektiven N−N-Bindungsknüpfungen. Eine homolytische Bi−N-Bindungsspaltung wurde erstmals experimentell nachgewiesen. Sowohl der Einfluss der elektronischen Parameter auf die Freisetzung der Aminylradikale als auch fundamentalen Schritte des Reaktionsmechanismus wurden aufgezeigt. Einfache, homoleptische Bismutamide vermitteln zudem hochselektive Dehydrokupplungsreaktionen von HPnR₂ zu R₂Pn−PnR₂ (Pn=N-As). Diese Ergebnisse zeigen das Potential von Bismutverbindungen für den Einsatz zur kontrollierten Generierung und darauffolgende synthetische Anwendung von Radikalen wie [PnR₂]^.. Die Fähigkeit des Bismut Radikale freizusetzen und gleichzeitig, auf Grund des großen Atomradius, sterisch anspruchsvolle Liganden aufzunehmen, grenzt bismutbasierte Methoden von anderen literaturbekannten Methoden in diesem Forschungsfeld ab.