Biokatalytische Totalsynthese von Ikarugamycin
Christian Greunke
Gulder Biosystems Chemistry, Department of Chemistry and Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), Lichtenbergstraße 4, 85748 Garching, Deutschland
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Prof. Dr. Tobias A. M. Gulder
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Die Natur stellt eine unerschöpfliche Diversität organischer Moleküle mit beeindruckenden Architekturen bereit, die starke und selektive Bioaktivitäten aufweisen. Jedoch bleibt das damit verbundene, enorme biomedizinische Potential oft unzugänglich, da die strukturelle Komplexität von Naturstoffen deren Synthese extrem anspruchsvoll macht. Dieses Problem kann mithilfe des von der Natur evolvierten enzymatischen Werkzeugkastens adressiert werden. In dieser Arbeit präsentieren wir eine biokatalytische Totalsynthese des Ikarugamycins. Unter Verwendung einer iterativen PKS/NRPS-Maschinerie und zweier Reduktasen werden in einer biokatalytischen Eintopfreaktion fünfzehn C-C- und zwei C-N-Bindungen aufgebaut. Durch Skalierung dieser Methode demonstrieren wir die Anwendbarkeit biokatalytischer Ansätze zur Ex-vivo-Synthese komplexer Naturstoffe.
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References
- 1Die Klasse polycyclischer Tetramsäure-haltiger Macrolactame wurde bislang mit “PTMs” abgekürzt. Aufgrund dieser nicht eindeutigen Abkürzung – als Resultat der gemeinhin gültigen, identischen Abkürzung für posttranslationale Modifikationen – schlagen wir die alternative Verwendung von “PoTeMs” vor.
- 2K. Jomon, Y. Kuroda, M. Ajisaka, H. Sasaki, J. Antibiot. 1972, 25, 271–280.
- 3
- 3aM. Bertasso, M. Holzenkämpfer, A. Zeeck, E. Stackebrandt, W. Bei, H.-P. Fiedler, J. Antibiot. 2003, 56, 364–371;
- 3bM. Pérez, C. Crespo, C. Schleissner, P. Rodríguez, P. Zúñiga, F. Reyes, J. Nat. Prod. 2009, 72, 2192–2194;
- 3cC. Liu, X. Wang, J. Zhao, Q. Liu, L. Wang, X. Guan, H. He, W. Xiang, Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2013, 63, 3579–3584;
- 3dK. Kyeremeh, K. S. Acquah, A. Sazak, W. Houssen, J. Tabudravu, H. Deng, M. Jaspars, Mar. Drugs 2014, 12, 999–1012;
- 3eR. Lacret, D. Oves-Costales, C. Gómez, C. Díaz, M. de la Cruz, I. Pérez-Victoria, F. Vicente, O. Genilloud, F. Reyes, Mar. Drugs 2014, 13, 128–140;
- 3fM. J. Xu, J. H. Wang, X. L. Bu, H. L. Yu, P. Li, H. Y. Ou, Y. He, F. D. Xu, X. Y. Hu, X. M. Zhu, P. Ao, J. Xu, Sci. Rep. 2016, 6, 18977.
- 4R. Popescu, E. H. Heiss, F. Ferk, A. Peschel, S. Knasmüller, V. M. Dirsch, G. Krupitza, B. Kopp, Mutat. Res. 2011, 709–710, 60–66.
- 5B. Malcomson, H. Wilson, E. Veglia, G. Thillaiyampalam, R. Barsden, S. Donegan, A. El Banna, J. S. Elborn, M. Ennis, C. Kelly, S. D. Zhang, B. C. Schock, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E 3725–E3734.
- 6K. Hasumi, C. Shinohara, S. Naganuma, A. Endo, Eur. J. Biochem. 1992, 205, 841–846.
- 7T. Luo, B. L. Fredericksen, K. Hasumi, A. Endo, J. V. Garcia, J. Virol. 2001, 75, 2488–2492.
- 8
- 8aA. Moscatelli, F. Ciampolini, S. Rodighiero, E. Onelli, M. Cresti, N. Santo, A. Idilli, J. Cell Sci. 2007, 120, 3804–3819;
- 8bE. Onelli, C. Prescianotto-Baschong, M. Caccianiga, A. Moscatelli, J. Exp. Bot. 2008, 59, 3051–3068;
- 8cV. Bandmann, U. Homann, Plant J. 2012, 70, 578–584;
- 8dV. Bandmann, J. D. Müller, T. Köhler, U. Homann, FEBS Lett. 2012, 586, 3626–3632;
- 8eH. Li, X. Ye, X. Guo, Z. Geng, G. Wang, J. Hazard. Mater. 2016, 314, 188–196;
- 8fS. R. Elkin, N. W. Oswald, D. K. Reed, M. Mettlen, J. B. MacMillan, S. L. Schmid, Traffic 2016, 17, 1139–1149.
- 9P. R. Graupner, S. Thornburgh, J. T. Mathieson, E. L. Chapin, G. M. Kemmitt, J. M. Brown, C. E. Snipes, J. Antibiot. 1997, 50, 1014–1019.
- 10H. Shigemori, M.-A. Bae, K. Yazawa, T. Sasaki, J. Kobayashi, J. Org. Chem. 1992, 57, 4317–4320.
- 11Y. Luo, H. Huang, J. Liang, M. Wang, L. Lu, Z. Shao, R. E. Cobb, H. Zhao, Nat. Commun. 2013, 4, 2894.
- 12
- 12aR. K. Boeckman, J. J. Napier, E. W. Thomas, R. I. Sato, J. Org. Chem. 1983, 48, 4152–4154;
- 12bR. K. Boeckman, C. H. Weidner, R. B. Perni, J. J. Napier, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8036–8037.
- 13W. R. Roush, C. K. Wada, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2151–2152.
- 14
- 14aL. A. Paquette, D. Macdonald, L. G. Anderson, J. A. Wright, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8037–8039;
- 14bL. A. Paquette, J. L. Romine, H.-S. Lin, J. Wright, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 9284–9292;
- 14cL. A. Paquette, D. Macdonald, L. G. Anderson, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 9292–9299.
- 15J. Antosch, F. Schaefers, T. A. M. Gulder, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 3011–3014; Angew. Chem. 2014, 126, 3055–3058.
- 16G. Zhang, W. Zhang, Q. Zhang, T. Shi, L. Ma, Y. Zhu, S. Li, H. Zhang, Y. L. Zhao, R. Shi, C. Zhang, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4840–4844; Angew. Chem. 2014, 126, 4940–4944.
- 17J. M. Jez, J. L. Ferrer, M. E. Bowman, R. A. Dixon, J. P. Noel, Biochemistry 2000, 39, 890–902.
- 18The expression vector pGS-21a is commercially available from GenScript.
- 19P. Pahari, M. K. Kharel, M. D. Shepherd, S. G. van Lanen, J. Rohr, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1216–1220; Angew. Chem. 2012, 124, 1242–1246.
- 20L. E. N. Quadri, P. H. Weinreb, M. Lei, M. M. Nakano, P. Zuber, C. T. Walsh, Biochemistry 1998, 37, 1585–1595.
- 21Für einen exzellenten Übersichtsartikel zur Polyketid-Biosynthese, siehe: C. Hertweck, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4688–4716; Angew. Chem. 2009, 121, 4782–4811.
- 22B. A. Pfeifer, S. J. Admiraal, H. Gramajo, D. E. Cane, C. Khosla, Science 2001, 291, 1790–1792.
- 23M. C. Walker, B. W. Thuronyi, L. K. Charkoudian, B. Lowry, C. Khosla, M. C. Y. Chang, Science 2013, 341, 1089–1094.
- 24A. J. Hughes, A. Keatinge-Clay, Chem. Biol. 2011, 18, 165–176.
- 25Die enzymatische Erzeugung von Acetyl- und Malonyl-CoA in situ führt zu einer Reduktion der Gesamtausbeute auf ca. 25 % im Vergleich zu Ansätzen mit stöchiometrischen Mengen von 18 und 19. Dieser Effekt wurde bei Verwendung von MatB zur Herstellung von Malonyl-CoA in der enzymatischen Totalsynthese von Enterocin bereits beobachtet (siehe Lit. [33a]).
- 26
- 26aA. A. Roberts, K. S. Ryan, B. S. Moore, T. A. M. Gulder, Top. Curr. Chem. 2010, 297, 149–203;
- 26bE. S. Sattely, M. A. Fischbach, C. T. Walsh, Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 757–793;
- 26cN. Tibrewal, Y. Tang, Annu. Rev. Chem. Biomol. Eng. 2014, 5, 347–366;
- 26dB. Lowry, C. T. Walsh, C. Khosla, Synlett 2015, 26, 1008–1025.
- 27S. Kapur, B. Lowry, S. Yuzawa, S. Kenthirapalan, A. Y. Chen, D. E. Cane, C. Khosla, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 4110–4115.
- 28B. Shen, R. Hutchinson, Science 1993, 262, 1535–1540.
- 29C. W. Carreras, C. Khosla, Biochemistry 1998, 37, 2084–2088.
- 30Y. Sun, F. Hahn, Y. Demydchuk, J. Chettle, M. Tosin, H. Osada, P. F. Leadley, Nat. Chem. Biol. 2010, 6, 99–101.
- 31J. M. Crawford, P. M. Thomas, J. R. Scheerer, A. L. Vagstad, N. L. Kelleher, C. A. Townsend, Science 2008, 320, 243–246.
- 32S. Ma, J. W.-H. Li, J. W. Choi, H. Zhou, K. K. M. Lee, V. A. Moorthie, X. Xie, J. T. Kealey, N. A. Da Silva, J. C. Vederas, Y. Tang, Science 2009, 326, 589–592.
- 33
- 33aQ. Cheng, L. Xiang, M. Izumikawa, D. Meluzzi, B. S. Moore, Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 557–558;
- 33bR. Teufel, A. Miyanaga, Q. Michaudel, F. Stull, G. Louie, J. P. Noel, P. S. Baran, B. Palfey, B. S. Moore, Nature 2013, 503, 552–556.
- 34M. K. Kharel, P. Pahari, H. Lian, J. Rohr, Org. Lett. 2010, 12, 2814–2817.
- 35
- 35aR. Teufel, L. Kaysser, M. T. Villaume, S. Diethelm, M. K. Carbullido, P. S. Baran, B. S. Moore, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11019–11022; Angew. Chem. 2014, 126, 11199–11202;
- 35bS. Diethelm, R. Teufel, L. Kaysser, B. S. Moore, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11023–11026; Angew. Chem. 2014, 126, 11203–11206.
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