Enantioselektive Synthese von Altohyrtin C (Spongistatin 2): Synthese der AB- und CD-Spiroketale†‡
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Prof. David A. Evans
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Search for more papers by this authorProfessor Dieter Seebach und Professor Yoshito Kishi zu ihren 60. Geburtstagen gewidmet
Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health (NIH) und der National Science Foundation (NSF) gefördert. Wir bedanken uns für das Bereitstellen von NMR-Spektrometern durch die NSF (Nr. CHF 88–14019) und im Rahmen des NIH BRS Shared Instrumentation Grant Program (Nr. 1-S10-RR04870).
Abstract
Die erste Totalsynthese eines Spongipyran-Makrolids, des Altohyrtins C (Spongistatin 2; siehe unten), wurde erfolgreich abgeschlossen. Die aus Meeresschwämmen isolierten Spongipyrane gehören zu den stärksten cytotoxischen Verbindungen und wirken gegen mehrere menschliche Krebszellinien. Während die vorgeschlagenen Strukturen für die unabhängig isolierten Altohyrtine und Spongistatine im wesentlichen gleich sind, unterscheiden sie sich in der relativen Konfiguration der Untereinheiten. Durch die Totalsynthese wurde nun die vorgeschlagene Struktur der Altohyrtine bestätigt und nachgewiesen, daß Altohyrtin C und Spongistatin 2 identisch sind.
References
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- 4 Abkürzungen: dr = Diastereomerenverhältnis, TBS = tert-Butyldimethylsilyl, TES = Triethylsilyl, TMS = Trimethylsilyl, DIBALH = Diisobutylaluminiumhydrid, Np = 2-Naphthyl, TBAF = Tetrabutylammoniumfluorid, Tr = Trityl = Triphenylmethyl, Tf = Trifluormethylsulfonyl, Bn = Benzyl, PPTS = Pyridin-p-toluolsulfonsäure, CSA = Camphersulfonsäure, LDBB = Di-tert-butylbiphenyllithium.
- 5 Präparative Arbeiten in Richtung des AB-Spiroketals: a) M. M. Claffey, C. H. Heathcock, J. Org. Chem. 1996, 61, 7646–7647; b) I. Paterson, R. M. Oballa, R. D. Norcross, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8581–8584; c) L. A. Paquette, D. Zuev, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5115–5118.
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- 16 Die absolute Konfiguration von 16 wurde mit NOESY-Experimenten am entsprechenden C5-Acetat ermittelt.
- 17 Über ähnliche Additionen von organometallischen Reagentien an AB-Spiroketone wurde bereits in Lit.[5] berichtet.
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- 21 Präparative Arbeiten in Richtung der CD-Spiroketale: a) C. J. Hayes, C. H. Heathcock, J. Org. Chem. 1997, 62, 2678–2679; b) L. A. Paquette, A. Braun, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5119–5122.
- 22 (R)-Tritylglycidol wurde in 95% ee durch Sharpless-Epoxidierung des entsprechenden Allylalkohols und anschließende In-situ-Einführung der Trityl-Schutgruppe hergestellt. Umkristallisation lieferte die enantiomerenangereicherte Verbindung: H. S. Hendrickson, E. K. Hendrickson, Chem. Phys. Lipids 1990, 53, 115–120.
- 23 Unter diesen Reaktionsbedingungen wird bei der Addition an die Aldehydkomponente keine der beiden Seiten bevorzugt So liefert die Reaktion des Methylketons 25 mit dem enantiomeren Aldehyd ent-26 ebenfalls das 1,5-anti-Produkt.
- 24 Die Diastereoselektivität dieser Aldol-Reaktion mit einem Methylketon beträgt 9.6:1 bei −78° C. Bei −110°C steigt die Diastereoselektivität auf 22:1 an. a) D. A. Evans, P. J. Coleman, B. Cote, J. Org. Chem. 1997, 62, 788–789; b) I. Paterson, K. R. Gibson, R. M. Oballa, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8585–8588.
- 25a) D. A. Evans, A. M. Ratz, B. E. Huff, G. S. Sheppard, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7171–7172; b) H. Meerwein, G. Hinz, E. Kronig, E. Pfeil, J. Prakt. Chem. 1937, 147, 257–285.
- 26 Die versuchte Spiroketalisierung von 28 ohne MeOH führt zu einer raschen β-Eliminierung der C21-Methoxygruppe unter Bildung des α,β-ungesättigten Ketons.
- 27 Ein ähnlicher Fall eines „Methanol-Einbaus”︁ in einem Spirocyclisierungsprodukt: I. Paterson, S. Bower, M. D. McLeod, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 175–178.
- 28 Die Zuordnung der Konfiguration wurde durch NOE-NMR-Experimente (1D und 2D) und 1H-NMR-Messungen bestätigt Eine NOE-Verstärkung der Signale von H19 und H27 wurde beim „axial-äquatorial”︁-konfigurierten Isomer 30 festgestellt Das 1H-NMR-Signal für H25 war ebenfalls aufschlußreich: 29: δ = 3.9 (m, J(H25,H26ax) = 11 Hz); 30: δ = 3.9 (t, J = 3.2 Hz).
- 29 Wegen der Säureempfindlichkeit des Spiroketals 29 wurden die Reaktionszeiten in den Äquilibrierungsexperimenten kurz gehalten (1–3h). In Dichlormethan lieferte die Äquilibrierung mit CSA nach 3h ein 1:1-Gemisch der Spiroketale 29 und 30.
- 30 Das Gleichgewicht zwischen den beiden Konfigurationen des Spiroketals wird vermutlich durch eine intramolekulare Chelatbildung der Hydroxygruppe an C25 mit dem Metallkation und dem benachbarten Sauerstoffatom am anomeren Zentrum zugunsten von 30 verschoben. Für ähnliche Fälle siehe: a) D. R. Williams, P. A. Jass, R. D. Gaston, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3231–3234; b) M. J. Kurth, E. G. Brown, E. Hendra, H. Hope, J. Org. Chem. 1985, 50, 1115–1117; c) S. L. Schreiber, T. L. Sommer, K. Satake, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 17–20.
- 31 J. M. Williams, R. B. Jobson, N. Yasuda, G. Marchesini, U. H. Dolling, E. J. Grabowski, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5461–5464.
- 32 A. Basha, M. Lipton, S. M. Weinreb, Tetrahedron Lett. 1977, 18, 4171–4174.
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