Spättypreaktionen auf oral und parenteral verabreichte Arzneimittel

Definition

Hypersensitivitätsreaktionen sind gemäß einer Konsensuserklärung der World Allergy Organization (WAO) als objektiv reproduzierbare Symptome definiert, die durch Exposition gegenüber einem bestimmten Stimulus in einer Dosis hervorgerufen werden, die von Normalpersonen problemlos toleriert wird. Demnach fallen sowohl allergische, d. h. über spezifische immunologische Mechanismen vermittelte, als auch nichtallergische Reaktionen (pseudoallergische, idiosynkratische oder Intoleranzreaktionen) unter den Überbegriff Hypersensitivitätsreaktion. Neben den Arzneimittel-induzierten IgE- (Typ I nach Gell und Coombs) und nicht IgE-Antikörper vermittelten Soforttypreaktionen sind die durch T-Lymphozyten vermittelten Spättypreaktionen (Typ IV) von besonderer Bedeutung. Die verzögert auftretenden IgG- (zytotoxische Reaktion, Typ II) bzw. IgG- und/oder IgM-vermittelten Reaktionen (Immunkomplex-vermittelte Reaktion, Typ III) spielen aufgrund ihres relativ seltenen Vorkommens im Rahmen medikamentöser Hypersensitivitätsreaktionen eine untergeordnete Rolle.

Diese oben angeführten Reaktionen sind nicht vorhersehbar, nur bedingt dosisabhängig und werden als Typ-B-Reaktionen kategorisiert, während vorhersehbare, dosisabhängige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), wie etwa gastrointestinale Beschwerden nach Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika, als Typ-A-Reaktionen bezeichnet werden und somit keine Hyperreaktivitätsreaktionen sind.

Symptomatische Therapie

Die primäre Therapie besteht im Absetzen des verdächtigten Arzneimittels. Kommen mehrere Medikamente in Frage, so sollte zunächst das am wahrscheinlichsten ursächliche Arzneimittel gemieden werden. Nach dem Absetzen bleibt eine Besserung oft zunächst aus oder es kommt gar zu einer vorübergehenden Verschlechterung des Krankheitsbildes. Je nach Schwere der Reaktion und Halbwertszeit des Medikamentes kann ein vollständiger Rückgang der Symptomatik mehrere Wochen dauern.

Zur symptomatischen Therapie leicht- bis mittelgradig ausgeprägter Arzneimittelreaktionen haben sich topische Glukokortikoide bewährt. Reichen diese nicht aus, kann eine ergänzende Therapie mit systemisch wirksamen Kortikosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht (KG)/d angezeigt sein. Zur Behandlung des Juckreizes helfen auch bei T-Zell-vermittelten Reaktionen oftmals Antihistaminika, da auch Mastzellen an der Entwicklung von Typ-IV-Reaktionen beteiligt sind.

Schwere Hypersensitivitätsreaktionen hingegen bedürfen in der Regel einer intensivmedizinischen Therapie, bei blasenbildenden Arzneimittelreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN) mit großflächigen Hautablösungen optimalerweise in einem Zentrum für Schwerstbrandverletzte. Neben topischen Behandlungen von Haut- und Schleimhauterosionen – eine eventuelle okuläre Beteiligung muss frühestmöglich erkannt und adäquat durch einen Augenarzt behandelt werden – erfolgt die Therapie supportiv und mittels immunsuppressiver/-modulatorischer Medikamente.

Während neuere Daten eine gute Wirksamkeit von Ciclosporin A bei der Behandlung von SJS/TEN belegen, haben Studien mit intravenös verabreichten Immunglobulinen (IVIG) kein eindeutiges Ergebnis hinsichtlich der Reduktion der Mortalität erbracht 13-15. Werden IVIG eingesetzt, so scheint eine Dosierung von mindestens 2 g/kg KG niedrigeren Dosen überlegen zu sein 16. Eine Kombination mit systemisch applizierten Glukokortikoiden ist gemäß einigen Studien vorteilhaft, andere haben diesen Ansatz nicht bestätigen können 16, 17.

Während bei der AGEP eine symptomatische Therapie mit Antipyretika, Antihistaminika und evtl. topischen Glukokortikosteroiden der Klasse III oder IV aufgrund des in der Regel komplikationslosen Verlaufs meist ausreichend ist, erfordert die Behandlung eines DRESS-Syndroms (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) mit Beteiligung innerer Organe neben diesen Maßnahmen eine systemische Immunsuppression. Hierfür werden Kortikosteroide in einer Dosierung von 0,5 bis 2,0 mg/kg KG Prednisonäquivalent eingesetzt. Detaillierte Darstellungen zur Therapie schwerer Arzneimittelreaktionen finden sich in den Publikationen von Paulmann et al. 3 sowie Schwartz et al. 18.

Betalactam-Antibiotika (Penicillin, Aminopenicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Monobactame)

Die Prävalenz der durch Betalactam- bzw. Antibiotika generell induzierten Spättyp-Reaktionen liegt deutlich über den von dieser Medikamentengruppe hervorgerufenen Soforttypreaktionen. Hierfür sind vor allem Aminopenicilline verantwortlich, deren Aminobenzyl-Seitenkette in den meisten Fällen die allergene Determinante darstellt. Während parenterale Applikationen von Beta-Lactam-Antibiotika eher Soforttyp-Allergien hervorrufen, soll eine orale Verabreichung signifikant häufiger eine Allergie vom Spättyp induzieren. Makulöse/makulopapulöse Läsionen sind die häufigsten Hautveränderungen, Kreuzreaktionen mit Cephalosporinen kommen weit seltener vor, als allgemein vermutet. So werden bei einer Spättyp-, wie auch bei einer Soforttyp-Allergie gegenüber Aminopenicillinen, die für die orale Applikation zur Verfügung stehenden Cephalosporine Cefadroxil, Cefuroxim, Cefixim und Cefpodoxim in der Regel problemlos vertragen, da diese keine Aminobenzyl-Seitenketten besitzen 21. Aztreonam kann mit Ceftazidim kreuzreagieren, da beide Beta-Lactam Antibiotika eine Aminothiazol-Gruppe besitzen; Kreuzreaktivitäten zwischen Aztreonam und anderen Beta-Lactam Antibiotika existieren nicht 22. Ebenfalls ein sehr geringes Risiko für Kreuzreaktionen mit anderen Betalactam-Antibiotika weisen Carbapeneme auf.

Cotrimoxazol

Auch bei diesem Antibiotikum treten Spättyp- sehr viel öfter als Soforttypreaktionen auf und reichen von milden makulopapulösen Exanthemen über generalisierte bullöse fixe Arzneimittelexantheme bis hin zu lebensbedrohlichen Reaktionen wie dem SJS/TEN. Cotrimoxazol gehört zu den häufigen Auslösern kutaner, aber auch schwerer systemischer Arzneimittelreaktionen. Mit dem HI-Virus infizierte Personen, die mit Cotrimoxazol prophylaktisch oder wegen einer manifesten Infektion behandelt werden, haben ein besonders hohes Risiko Hypersensitivitätsreaktionen zu entwickeln. Kreuzreaktivitäten zwischen den aromatischen Sulfonamid-Antibiotika und anderen Sulfonamid-haltigen Arzneimitteln existieren entgegen weitläufiger Meinung praktisch nicht 23.

Fluorchinolone/Gyrasehemmer (Ciprofloxacin, Gemifloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin)

Sie lösen überwiegend Soforttyp- und selten Spättypreaktionen aus. Aufgrund ihres zunehmenden Einsatzes werden Hypersensitivitätsreaktionen während der letzten Jahre häufiger beobachtet. Sowohl makulopapulöse und fixe Arzneimittelexantheme als auch photoallergische/phototoxische und schwere Hypersensitivitätsreaktionen wie die AGEP und das SJS/TEN sind für diese Substanzgruppe beschrieben 24. Das im deutschsprachigen Raum bisher nicht zugelassene und zur fünften Generation zählende Gemifloxacin ist unter den Fluorchinolonen der häufigste Auslöser makulopapulöser Hautveränderungen 25, Ciprofloxacin steht an zweiter Stelle. Kreuzreaktionen innerhalb dieser Medikamentengruppe kommen vor, weshalb nach schweren Haut- und systemischen Reaktionen auf die Gabe von weiteren Fluorchinolonen verzichtet werden sollte.

Makrolide (Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin)

Makrolide gelten hinsichtlich Hypersensitivitätsreaktionen als relativ sichere Arzneimittel, zu Spättypreaktionen kommt es unter Therapie mit diesen Medikamenten sehr selten.

Tetrazykline

Antibiotika dieser Gruppe wirken photosensibilisierend und sind daher vor allem als Ursache phototoxischer Reaktionen bekannt. Darüber hinaus ist das Auftreten von SJS/TEN, systemischer Hypersensitivitätsreaktionen und fixer Arzneimittelexantheme beschrieben.

Minocyclin ruft etwa fünfmal häufiger UAW hervor als Doxycyclin und dies, obwohl letzteres sehr viel häufiger verordnet wird. Zudem sind die durch Minocyclin induzierten UAW meist deutlich schwerer ausgeprägt.

Clindamycin

Durch Clindamycin ausgelöste Hautveränderungen manifestieren sich überwiegend in Form makulöser/makulopapulöser Exantheme, schwere Arzneimittelreaktionen sind selten.

Vancomycin

Vancomycin ist eine relativ häufige Ursache für Hypersensitivitätsreaktionen vom Spättyp, die oftmals mit exanthematischen Hautveränderungen und peripherer Eosinophilie einhergehen. Neben makulopapulösen Exanthemen und dem DRESS-Syndrom sind unter anderem Erythema-exsudativum-multiforme (EEM)-artige Hautveränderungen und SJS/TEN als verzögert auftretende Reaktionen in Einzelfallberichten beschrieben. Da aber bekannt ist, dass das Medikament auch lineare IgA-Dermatosen induzieren kann, die sich gelegentlich unter dem Bild eines SJS/TEN manifestieren, ist unklar, ob es sich bei den beschriebenen SJS/TEN tatsächlich um diese Krankheitsbilder gehandelt hat.

Häufig tritt bei zu schneller Infusion des Medikamentes ein makulöses Erythem (Flush) im Kopf-/Halsbereich sowie den oberen Thoraxabschnitten auf, das als red person's syndrome (früher red man's syndrome) bezeichnet wird und nichtallergischer Genese ist. Die Flush-artigen Hautveränderungen sind ungefährlich und bilden sich binnen Stunden spontan zurück.

Analgetika

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind nach den Antibiotika die häufigste Ursache für urtikarielle Reaktionen im Rahmen einer Analgetika-Pseudoallergie, zellvermittelte exanthematische Spättypreaktionen hingegen sind selten. Oxicame (Piroxicam, Meloxicam) stehen als Ursache an erster Stelle, Phenylbutazon und dessen Metabolit Oxyphenbutazon sowie der Cyclooxygenase-2-Inhibitor Celecoxib gelten als sehr seltene Auslöser derartiger Komplikationen. Kreuzreaktionen zwischen NSAR im Rahmen einer T-Zell-vermittelten Allergie sind eine Rarität. Relativ häufig hingegen sind NSAR – insbesondere Metamizol und das ansonsten eher selten Hypersensitivitätsreaktionen induzierende Paracetamol – Ursache fixer Arzneimittelexantheme.

Röntgenkontrastmittel

Auch Spätreaktionen auf Röntgenkontrastmittel manifestieren sich überwiegend in Form mild oder moderat ausgeprägter makulöser oder makulopapulöser Exantheme, die wenige Stunden bis zu sieben Tagen nach Exposition auftreten und etwa 1–3 % der exponierten Patienten betreffen. Die Hautveränderungen sind meist selbstlimitierend und heilen in der Regel binnen drei bis sieben Tagen spontan ab.

Aufgrund der teilweise sehr langen Halbwertszeiten und der sehr langsamen Elimination der Substanzen – Röntgenkontrastmittel können gelegentlich noch mehr als eine Woche nach Applikation radiologisch nachgewiesen werden – sind Sensibilisierung und Entwicklung einer Spättypreaktion auch nach Erst- und einmaliger Applikation möglich.

Kreuzreaktivitäten zwischen Kontrastmitteln ähnlicher Struktur sind häufig und Sensibilisierungen gegenüber diesen scheinen in etwa einem Drittel der Fälle durch andere chemische Entitäten zu erfolgen. Nicht-ionische rufen häufiger als ionische und dimere häufiger als monomere Kontrastmittel Hypersensitivitätsreaktionen hervor; somit besteht bei Verwendung ionischer, monomerer Kontrastmittel das geringste Risiko für eine Hypersensitivitätsreaktion. Auslöser der Reaktionen ist nahezu immer das gesamte Kontrastmittelmolekül und nicht, wie oft fälschlich postuliert, das daran gebundene Iod 26.

Lokalanästhetika

Lokalanästhetika (LA) werden anhand ihrer Intermediärkette in solche vom Amid- und solche vom Estertyp unterteilt. Aufgrund der strukturellen Diversitäten der Moleküle und deren unterschiedlicher Abbauwege sind Kreuzreaktionen zwischen den beiden Typen eine Rarität, Kreuzreaktivitäten innerhalb der beiden Gruppen aber häufig. Insgesamt sind Spättypreaktionen eher selten und treten in Abhängigkeit der Applikationsart als lokalisierte Kontaktallergien oder auch in Form disseminierter Typ-IV-Reaktionen auf. Amid-LA lösen seltener Allergien aus als solche vom Estertyp und sollten deshalb bevorzugt werden (Tabelle 9).

Neben dem Lokalanästhetikum selbst sind auch die darin enthaltenen Konservierungsstoffe, vor allem die Parabene Methyl- und Propylparahydroxybenzoat (E218/E216), wie auch das in Adrenalin-haltigen Lokalanästhetika als Antioxidans eingesetzte Natriumdisulfit (E223) von allergologischer Relevanz.

Urikostatika und Urikosurika

Allopurinol ist in Europa und Israel die häufigste Ursache arzneimittelinduzierter SJS/TEN, Patienten mit dem HLA-B*5801-Allel sind besonders gefährdet 27. Schwere Hypersensitivitätsreaktionen treten in mehr als 90 % der durch Allopurinol ausgelösten Fälle innerhalb von acht bis neun Wochen nach Therapiebeginn auf, wobei auch bei diesem Medikament Spättypreaktionen in Form harmloser makulopapulöser Hautveränderungen deutlich überwiegen. Ebenfalls schwere Hypersensitivitätsreaktionen sind für Febuxostat beschrieben, besser verträglich zu sein scheinen die Urikosurika Benzbromaron und Probenecid.

Psycho- und neurotrope Arzneimittel

Die aromatischen Antiepileptika Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Lamotrigin sind unter den Antikonvulsiva die häufigsten Auslöser allergischer Hypersensitivitätsreaktionen vom Spättyp. Carboxamide (z. B. Carbamazepin), Hydantoine (z. B. Phenytoin), Barbiturate (z. B. Phenobarbital) und Lamotrigin weisen Kreuzreaktivitäten auf, die nicht auf Strukturähnlichkeiten beruhen. Die chemische Struktur trizyklischer Antidepressiva hingegen ähnelt derjenigen der Carboxamide, weshalb auch Kreuzreaktionen zwischen diesen Wirkstoffgruppen nicht auszuschließen sind.

Antiretrovirale Arzneimittel/Virustatika

Unter einer antiretroviralen Therapie treten häufig auch kutane Reaktionen vom Spättyp auf. Ursache hierfür ist vermutlich die durch die HIV-Infektion bedingte Dysregulation des Immunsystems sowie eine veränderte Arzneimittelmetabolisierung, unter anderem auch im Rahmen einer häufig bestehenden Polypharmakotherapie. In der überwiegenden Zahl der Fälle treten Hautveränderungen während der ersten sechs Wochen nach Therapiebeginn auf und manifestieren sich meist in Form leicht- bis mittelgradig ausgeprägter makulopapulöser Exantheme.

Für Patienten, bei denen in der Vergangenheit unter Behandlung mit Sulfonamid-Antibiotika ein Exanthem aufgetreten ist, besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer allergischen Reaktion vom Spättyp bei Einnahme des Nicht-nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Inhibitors (NNRTI) Nevirapin. Der NNRTI Abacavir ist der häufigste Auslöser eines DRESS-Syndroms bei HIV-positiven Patienten. Eine Assoziation mit dem HLA-Typus sowie Kreuzreaktivitäten zwischen NNRTI sind bekannt.

Die zur Behandlung von Infektionen mit Herpesviren eingesetzten Virustatika Aciclovir, Valaciclovir, Ganciclovir und Famciclovir rufen nur sehr selten Spättypreaktionen hervor.

Antimykotika

Terbinafin löst relativ häufig Spättypreaktionen aus, die von leicht ausgeprägten makulösen Exanthemen bis hin zu den seltener auftretenden schweren Haut- und systemischen Reaktionen wie der AGEP reichen. Für das Imidazol-Antimykotikum Fluconazol ist die Auslösung fixer Arzneiexantheme mehrfach beschrieben.

Tuberkulostatika

Größere Studien, die die Inzidenz von Spättypreaktionen im Rahmen einer tuberkulostatischen Therapie untersucht haben, existieren nicht. Hypersensitivitätsreaktionen manifestieren sich überwiegend während der ersten beiden Monate nach Behandlungsbeginn in Form leicht ausgeprägter makulopapulöser Exantheme. Pyrazinamid gilt als dessen häufigster Auslöser, die Entwicklung eines DRESS-Syndroms soll besonders eng mit Rifampicin assoziiert sein.

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

Bis zu 7,5 % der mit niedermolekularen Heparinen therapierten stationären Patienten und etwa 20 % der mit dieser Arzneimittelgruppe behandelten Schwangeren entwickeln eine allergische Hypersensitivitätsreaktion vom Spättyp. Weibliches Geschlecht, eine bestehende Schwangerschaft, ein Body-Mass-Index über 25 sowie eine Behandlung mit einem niedermolekularen Heparin-Präparat über mehr als neun Tage gelten als Risikofaktoren 28. Kreuzreaktivitäten sind sehr häufig. Der synthetische Faktor-Xa-Inhibitor Fondaparinux hingegen weist ein niedriges Risiko für Kreuzreaktivitäten auf und besitzt zudem nur ein geringes Sensibilisierungspotenzial. Alternativ können auch nicht-fraktionierte Heparine eingesetzt werden. Nadroparin löst häufiger als jedes andere niedermolekulare Heparin bei Schwangeren Hypersensitivitätsreaktionen aus und sollte deshalb bei dieser Patientinnengruppe nicht verwendet werden 28.

Spättypreaktionen auf Heparine manifestieren sich initial meist am Ort der Applikation und sind bei einer Generalisation der Hautveränderungen dort in der Regel am stärksten ausgeprägt. Generalisierte Exantheme ohne deutliche Betonung an den Applikationsarealen schließen eine Allergie auf Heparine weitgehend aus.

Allergische Reaktionen auf Clopidogrel treten meist 5–7 Tage nach Therapiebeginn in Form generalisierter makulöser/makulopapulöser, seltener auch lokalisierter Exantheme in Erscheinung. Kreuzreaktivitäten mit den Thrombozytenaggregationshemmern Ticlopidin und Prasugrel scheinen häufig zu sein. Eine erfolgreiche Desensibilisierung soll durch eine dreiwöchige Behandlung mit Prednison in absteigender Dosierung unter gleichzeitiger Fortführung der Clopidogrel-Therapie in nahezu 100 % der Fälle möglich sein 29.

Insuline und orale Antidiabetika

Insulinallergien sind selten und treten überwiegend als Typ-I-Reaktionen auf. Spättypreaktionen auf das Insulinmolekül selbst sind in der Literatur nur vereinzelt beschrieben. Insulinpräparate enthalten aber neben dem eigentlichen Wirkstoff auch Konservierungsstoffe, vor allem Phenol und Metacresol. Misch- und langwirksame Insuline sind zudem mit Verzögerungszusätzen wie Protaminsulfat und Zink versehen. Da vor allem diese Stoffe Ursache allergischer Spättypreaktionen sein können, müssen neben den Insulinen selbst stets auch deren Zusatzstoffe gesondert mitgetestet werden.

Orale Antidiabetika lösen nur sehr selten Spättypreaktionen aus.

Antihypertonika, Antiarrhythmika und Diuretika

Antihypertonika und Antiarrhythmika sind seltene Ursachen von Spättypreaktionen. Der Calciumantagonist Diltiazem gehört zu den häufigen Auslösern der AGEP (Tabelle 2), unter einer Therapie mit Betablockern kommt es gelegentlich zur Erstmanifestation einer latenten oder auch zu einer Verschlechterung einer manifesten Psoriasis vulgaris, die differenzialdiagnostisch von einer psoriasiformen Arzneimittelreaktion abgegrenzt werden muss.

Sehr selten induzieren ACE-Inhibitoren und Sartane Hautveränderungen, und wenn, dann überwiegend in Form makulopapulöser Exantheme.

Diuretika sind von geringer allergologischer Relevanz. Schleifen- und Thiaziddiuretika besitzen jedoch photosensibilisierende Eigenschaften und sind daher als Ursache phototoxischer Reaktionen bekannt.

Biologika und Zytokine

Durch den zunehmenden Einsatz und die kontinuierliche Ausweitung des Indikationsspektrums der Biologika nimmt auch die Inzidenz der unerwünschten Nebenwirkungen zu; die Zahl der durch sie hervorgerufenen ausgeprägten Spättypreaktionen ist allerdings gering 30. Hypersensitivitätsreaktionen wie kutane Vaskulitiden, Arzneimittel-induzierter Lupus erythematodes, Vitiligo, psoriasiforme Hautveränderungen, makulöse Ekzeme sowie EEM-artige Hypersensitivitätsreaktionen und SJS/TEN sind beschrieben. Sehr viel häufiger treten Lokalreaktionen, zum Beispiel nach Gabe von Anakinra, Ustekinumab, Adalimumab und Etanercept, jedoch am Applikationsort auf.

Unter den Zytokinen ist Interferon-α eine relativ häufige Ursache für die Entwicklung ekzematöser Hautveränderungen am Injektionsort, bei pegylierten Interferonen wird das mit dem Zytokin konjugierte Polyethylenglykol (Macrogol) als verantwortliches Allergen vermutet 31. Eine Fortführung der Therapie ist häufig mit nicht-pegyliertem Interferon möglich 32.

Weitere Auslöser von Spättypreaktionen

Auch Statine, Protonenpumpeninhibitoren, Glukokortikoide und das Muskelrelaxans Tolperison können, wenn auch sehr selten, Spättypreaktionen in Form von Exanthemen hervorrufen. Additiva wie Konservierungsmittel, Antioxidantien (z. B. Natriumdisulfit), Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Permeabilitätsverstärker, Farbstoffe (v. a. Tartrazin bzw. E102) etc. sind Bestandteile vieler Medikamente sowie auch Nahrungsmittel und gelegentlich Ursache für makulöse/makulopapulöse Hautveränderungen.