Intramuscular Absorption of Carbamazepine in Rhesus Monkeys

Summary: The intramuscular absorption characteristics of carbamazepine were investigated in a group of six chair-adapted rhesus monkeys from three parenteral formulations [A: 100 mg/ml of carbamazepine in PEG-400; B:50 mg/ml of carbamazepine in PEG-400; and C:50 mg/ml of carbamazepine in a PEG-400-Tween-80 mixture (9:1)]. The absolute bioavailability was determined by administering formulations A or B intravenously. The kinetic profiles obtained after intramuscular administration suggested biphasic absorption in the majority of animals: an initial rapid absorption phase yielding peak concentrations in less than 1 hr followed by a slower phase where absorption was probably rate limiting. The absolute bioavailability was 38% from formulation A, 81% from formulation B and 82% from formulation C. In two of four cases, Tween-80 eliminated the rate-limiting absorption phase. The data suggest that an intramuscular formulation of carbamazepine with acceptable bioavailability may be feasible.

RÉSUMÉ

Les caractéristiques de l'absorption intra-musculaire de la carbamazépine (CBZ) ont étéétudiées chez un groupe de six singes rhésus adaptés à la situation assise dans des fauteuils de contention et recevant le produit suivant trois formules: A, 100 mg/ml de CBZ dans du PEG-400; B, 50 mg/ml de CBZ dans le méme solvant; C, 50 mg/ml de CBZ dans un mélange de PEG-400 et de Tween-80 (9:1). La biodisponibilité absolue àété déterminées par administration intraveineuse des formules A et B. Les profils cinétiques obtenus après administration intramusculaire, suggèrent une absorption biphasique chez la plupart des animaux: une absorption initiale rapide avec un pic de concentration en moins de 1 heures, suivie par une phase plus lente pendant laquelle l'absorption était probablement “rate limiting”. La biodisponibilité absolue àété de 38% pour la formule A, 81% pour la formule B et 82% pour la formule C. Dans deux cas sur quatre le Tween-80 a éliminé la phase d'absorption “rate limiting”. Ces données suggèrent qu'une formulation intra-musculaire de CBZ avec une biodisponibilité acceptable est réalisable.

RESUMEN

En un grupo de seis monos rhesus adaptados a una silla se han investigado las characterísticas de la absorción intramuscular de tres preparaciones parenterales de carbamazepina (A: 100 mg/ml de carbamazepina en PEG-400; B:50 mg/ml de carba-mazepina en PEG-400; y C:50 mg/ml de carbamazepina en una mezcla de PEG-400 Tween 80 (9:1)). La biodisponibilidad absoluta se determineó administrando intravenosamente las fórmulas A y B. Los perfiles cinéticos conseguidos tras la administración intramuscular sugieren una absorción bifásica en la mayoría de los animales: una fase de absorción inicial rápida, alcanzando los picos de concentración en menos de una hora, seguida de otra fase más lenta en la que la absorción tenia un ritmo limitado. La biodisponibilidad absoluta fue de 38% para la fórmula A, de 81% para la fórmula B y de 82% para la fórmula C. En dos de cuatro casos la Tween 80 eliminó la fase de limitación del ritmo de absorción. Esta información sugiere que una fórmula intramuscular de carbamazepina con biodisponibilidad aceptable puede ser factible.

ZUSAMMENFASSUNG

Die Charakterstika der intramuskulären Absorption von Carbamazepin wurden in einer Gruppe von 6 stuhl-adaptierten Rhesusaffen für 3 parenterale Zubereitungen untersucht (A: 100 mg/ml Carbamazepin in PEG-400; B: 50 mg/ml Carbamazepin in PEG-400; und C: 50 mg/ml Carbamazepin in PEG-400-Tween-80-Mischung (9:1)). Die absolute Bioverfügbarkeit wurde durch intravenöse Verabfolgung der Zubereitungen A oder B bestimmt. Die Spiegelprofile nach intravenöser Verabfolgung lassen eine biphasische Absorption bei der Mehrzahl der Tiere annehmen: eine initiale rasche Absorptionsphase führt zu einem Maximum in weniger als einer Stunde; es wird gefolgt von einer Langsameren Phase, in der die Absorption dosisabhängig begrenzt ist. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug 38% für die Zubereitung A, 81% für B und 82% fur C. In zwei von vier Fällen trat die zweite dosisabhängige Absorptionsphase unter Tween-80 nicht auf. Die Ergebnisse Lassen vermuten, daß eine intramuskuläre Verabfolgung des Carbamazepin mit akzeptabler Bioverfügbarkeit möglich sein kann.