Zuschrift
Die Ringschluß-Olefin-Metathese als hocheffiziente Methode zur Synthese kovalent querverbrückter Peptide
Helen E. Blackwell,
Robert H. Grubbs,
Helen E. Blackwell
Arnold and Mabel Beckman Laboratories of Chemical Synthesis, Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA 91125, USA, Fax: (+1) 626-564-9297
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Search for more papers by this authorFirst published: December 4, 1998
Citations: 86
Abstract
Die Olefin-Metathese wurde erfolgreich zur Synthese makrocyclischer, helicaler Peptide angewendet [Gl. (a)]. C-C-Brücken zwischen den Aminosäure-Seitenketten wurden durch Ringschluß-Metathese gebildet. Diese Makrocyclisierung ist eine neuartige und milde Methode zur Einführung nichtnatürlicher kovalenter Brücken in Peptidhelices.
Supporting Information
Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unter http://www.wiley-vch.de/contents/jc_2001/1998/z12011_s.pdf zu finden oder können beim Autor angefordert werden.
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References
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- 22 Beide RCM-Reaktionen verliefen gemäß Dünnschichtchromatogramm quantitativ, Ausbeuteverluste traten bei der Aufarbeitung ein. Eine geringere Katalysatormenge (5 - 10 Mol-%) führte zu geringeren Ausbeuten an makrocyclischem Produkt. Dies wird bei RCM-Makrocyclisierungen häufig beobachtet und auf die in hohen Verdünnungen beschleunigte Zersetzung der katalytisch aktiven Ruthenium-Methyliden-Spezies zurückgeführt. übersicht zu Makro-cyclisierungen durch RCM: Lit. [15].
- 23 Die isomeren Olefine konnten an Kieselgel nicht getrennt werden, die Isomerenverhältnisse wurden aus der Integration geeigneter 1H-NMR-Signale abgeschätzt.
- 24 Experimentelle Einzelheiten der RCM und der nachfolgenden Hydrierung sowie die vollständigen spektroskopischen Daten der wichtigsten Verbindungen sind in a den Hintergrundinformationen zu finden.
- 25 M. Goodman, I. Listowsky, Y. Masuda, F. Boardman, Biopolymers 1963, 1, 33–42. Experimentelle Einzelheiten zu den CD-Spektren finden sich in den Hintergrundinformationen.
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Für Beispiele für kleine Aib enthaltende Peptide mit ähnlichen CD-Elliptizitäten in TFE siehe : a)
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- 27 Das Verhältnis R =; [tH] 222/[tH]208 wurde für 310-helicale Peptide zu etwa 0.4 bestimmt, wogegen für überwiegend a-helicale Peptide R 1 gilt. Der durchschnittliche Wert für R bei 3, 4, 7 und 8 beträgt 0.3: C. Toniolo, A. Polese, F. Formaggio, M. Crisma, J. Kamphuis, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2744–2745.
- 28 Anhand dieser Daten allein kann die Möglichkeit einer ånderung der Konformation von a- nach 310-helical (oder umgekehrt) während des Ringschlusses nicht ausgeschlossen werden : G. Yoder, A. Polese, R. A. G. D. Silva, F. Formaggio, M. Crisma, Q. B. Broxterman, J. Kamphuis, C. Toniolo, T. A. Keiderling, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10278–10285.
- 29 Farblose Kristalle von 8 wurden aus CH2Cl2/Hexan erhalten; Kristallgröße 0.3 × 0.5 × 0.5 mm, orthorhombishc, Raumgruppe P212121, Z = 4, a = 19.30(1), b = 24.73(2), c = 12.134(7) å, V = 5791(6) å3, rHber =; 1.246 gcm−3; 2tH = 1.6- 50.0 (Moka-Strahlung, λ = 0.7107 å, Graphitmonochromator,2tH-tH-Scan, T =; 156 K); 4698 Reflexe gemessen, davon 2266 unabhängige ausgewertet [I>3.0s(I)]; keine Absorptionskorrektur; Direkte Methoden (SHELXTL 86), Verfeinerung nach der Volle-Matrix-kleinste-Fehlerquadrate-Methode, Wasserstoffatome isotrop verfeinert, alle anderen Atoms anisotrop; R =; 0.066, Rw =; 0.077; max. Restelektronendichte 0.08 e å−3; GOF = 2.28 für 633 Variable. Die kristallographischen Daten (ohne Strukturfaktoren) der in dieser Veröffentlichung beschriebenen Struktur wurden als (supplementary publication no. CCDC-101810” beim Cambridge Crystallogrphic Data Centre hinterlegt. Kopien der Daten können kostenlos bei folgender Adresse in Großbritannien angefordert werden : CCDC, 12 Union Road, Cambridge CB21EZ (Fax: (+44) 1223-336-033; E-mail: deposit@ccdc. cam. ac. uk).
- 30 Die Bausteine am Ende helicaler Peptide weichen häfig - besonders am C-Terminus - von der Konformation des gesamten Peptides ab: C. Chothia, Ann. Rev. Biochem. 1984, 53, 537–572.
- 31 C. Toniolo, E. Benedetti, Trends Biochem. Sci. 1991, 16, 350–353.
- 32 Die Winkel der 4-1-N… O=C-Wasserstoffbrückenbindungen reichen von 118 bis 131.
- 33 In a-Helices liegt analoge das 5 1-Wasserstoffbrückenbindungsmuster vor, wobei drei Bausteine überspannt werden.[30]
- 34 1H-NMR-Titrationen in CDCl3/(CD3)2SO (5 mM, 25°C) legen nahe, daß 8 in CDCl3 als 310-Helix vorliegt. über die Ergebnisse von 1D-und 2D-1H-NMR-Untersuchungen mit den Peptiden 3, 4, 7 und 8 werden wir an anderer Stelle berichten.
- 35 Alle Aschsen der Helix in der Elementarzelle von 8 verlaufen parallel. Die Bildung von Kopf-Schwanz-Wasserstoffbrückenbindungen tritt bei kristallinen hydrophoben Peptiden häufig auf.[16]
- 36 Die unterschiedlichen Medien aus denen 2 und 8 kristallisiert wurden (CH2Cl2/Hexan für 8; MeOH/H2O für 2), könnten ebenfalls dazubeigetragen haben, daß deren Struktur sich voneinander unterscheiden.
- 37 a)C. Toniolo, M. Crisma, F. Formaggio, C. Peggion, V. Peggion, V. Monaco, C. Goulard, S. Rebuffat, B. Bodo, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4952–4958; (b) C. Toniolo, C. Peggion, M. Crisma, F. Formaggio, X. Q. Shui, D. S. Eggleston, Nature Sturct. Biol. 1994, 12, 908–914; (c) E. Benedetti, A. Bavoso, B. Di Blasio, V. Pavone, C. Pedone, C. Toniolo, G. M. Bonora, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982, 79, 7951–7954.
- 38 D. M. Lynn, B. Mohr,; H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1627–1628, zit. Lit.
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